Zanubrutinib (BGB-3111) Tislelizumabbal (BGB-A317) kombinációban B-sejtes rosszindulatú daganatos betegeknél

Kulcsfontosságú felvételi kritériumok

A résztvevők csak akkor vehetők fel a vizsgálatba, ha megfelelnek az alábbi feltételek mindegyikének:

1. Dózisemelés az 1., 2. és 3. dózisszinthez: az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozása szerint kiújult vagy refrakter B-limfoid rosszindulatú daganatban szenvedő résztvevők legalább 1 terápiasor után, és nem áll rendelkezésre magasabb prioritású terápia, beleértve a krónikus limfocitás leukémiát (CLL)/kis limfocitás limfóma (SLL), köpenysejtes limfóma (MCL), follikuláris limfóma (FL), humán tenyésztett limfoblaszt (HCL), marginális zóna limfóma (MZL), nem germinális központ B-sejt (GCB) DLBCL, GCB DLBCL, átalakított FL és Richter átalakítás (MEGJEGYZÉS: a WM-vel rendelkező résztvevők a 3. módosítástól kizárva a beiratkozásból).
2. Dózisbővítés az 1-től 4-ig terjedő kohorszban: a következő kiújult vagy refrakter WHO által minősített limfoid rosszindulatú daganatok valamelyikében szenvedő résztvevők, akik legalább 1 korábbi standard terápiában részesültek: a. 1. kohorsz: GCB DLBCL, a sejt eredetét immunhisztokémiai vagy génexpressziós profillal határozzák meg. b. 2. kohorsz: nem-GCB DLBCL, a sejt eredetét immunhisztokémiai vagy génexpressziós profillal határozták meg. azok a résztvevők, akik egy másik szövettanból DLBCL-re transzformálódtak, bekerülhetnek a 3. kohorszba. c. 3. kohorsz: Transzformált limfoid rosszindulatú daganat, beleértve, de nem kizárólagosan: i. Krónikus limfocitás leukémia nagysejtes transzformációja (Richter-transzformáció). ii. Más WHO által besorolt ​​indolens non-Hodgkin limfóma nagy sejtes transzformációja, beleértve az FL-t vagy az MZL-t. d. 4. kohorsz: Szövettanilag igazolt elsődleges központi idegrendszeri limfóma (PCNSL) vagy másodlagos központi idegrendszeri limfóma (SCNSL) emlő vagy here eredetű: i. El kell viselnie a lumbálpunkciót és/vagy az Ommaya ütéseket. ii. Legalább 1 előzetesen központi idegrendszerre (CNS) irányított terápiában kell részesülnie. iii. Agyi parenchymalis és/vagy leptomeningealis betegség jelenléte.
3. 18 évesnél idősebb, képes és hajlandó írásos beleegyezést adni, és betartani a vizsgálati protokollt.
4. A non-Hodgkin limfóma mérhető betegsége: ≥ 1 csomóponti lézió, amely a legnagyobb átmérőben > 15 mm, és legalább 2 dimenzióban pontosan mérhető számítógépes tomográfia (CT) vizsgálattal, vagy ≥ 1 csomón kívüli elváltozás, amely > 10 mm a leghosszabb átmérőjű, és legalább 2 dimenzióban pontosan mérhető CT-vizsgálattal, kivéve PCNSL vagy SCNSL.
5. A hozzáférhető tumorsérüléssel rendelkező résztvevőknek bele kell egyezniük a tumorbiopsziába a szűréskor és egy másikba a gyógyszer beadása előtt az 1. ciklus 8. napján, ideális esetben ugyanabból a daganatos lézióból, biomarkerelemzés céljából (legfeljebb az első 12 minősített résztvevő), kivéve a PCNSL-t. Ezenkívül a DLBCL-ben szenvedő résztvevőknek archív tumorszövettel kell rendelkezniük, vagy el kell fogadniuk a tumorbiopsziát a DLBCL altípus megerősítéséhez.
6. Laboratóriumi paraméterek az alábbiak szerint: a. Hematológiai: vérlemezkeszám ≥ 50 × 109/L; abszolút neutrofilszám ≥ 1,0 × 109 sejt/l; < 1,0 × 109/l neutrofilszámú résztvevők, kivéve, ha a citopénia közvetlen következménye aktív leukémiának vagy limfómának, amely esetben a vérlemezkeszám ≥ 35 × 109/l, az abszolút neutrofilszám pedig ≥ 0,75 × 109/l megengedett. (Megjegyzés: Tilos a ≤ 7 napos szűrés után beadott vérlemezke-transzfúzió a kezelés előtti vérlemezkeszám ≥ 35 x 109/l-re történő emelése érdekében.) b. Máj: Az összbilirubin ≤ 1,5 a normál felső határa (ULN) vagy ≤ 2,0 × ULN a Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél, aszpartát-transzamináz (AST) és alanin-aminotranszamináz (ALT) ≤ 3 × ULN. c. Vese: Kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján vagy nukleáris medicina vizsgálattal vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve). hemodialízisre szoruló résztvevők kizárásra kerülnek.
7. A várható túlélés legalább 4 hónap.
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 2 között van.
9. A fogamzóképes korú női résztvevőknek és a nem steril férfiaknak a következő fogamzásgátlási módszerek közül legalább egyet kell gyakorolniuk partner(ek)kel a vizsgálat során, és legalább 3 hónapig a vizsgált gyógyszer abbahagyása után: teljes absztinencia a nemi aktustól, kettős korlátos fogamzásgátlás, intrauterin eszköz vagy hormonális fogamzásgátló alkalmazása legalább 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
10. A férfi résztvevők nem adhatnak spermát a vizsgálati gyógyszer kezdeti beadásától kezdve a gyógyszer abbahagyása után 180 napig.

Kulcsfontosságú kizárási kritériumok

A résztvevők a következő okok miatt nem vesznek részt a vizsgálatban:

1. Ismert, aktív, központi idegrendszeri limfóma vagy leukémia, kivéve a 4-es kohorszokat.
2. Waldenstrom-féle makroglobulinémia (WM) diagnózisa.
3. PCNSL és SCNSL esetén (4. kohorsz): a. Napi > 16 mg dexametazon vagy azzal egyenértékű kortikoszteroid terápia szükséges. b. Kortikoszteroid terápia ≤ 16 mg dexametazon naponta vagy azzal egyenértékű a vizsgálat megkezdésekor, amelytől a vizsgáló véleménye szerint várható, hogy a vizsgálati kezelés első 4 hetét követően a résztvevőt nem lehet csökkenteni. c. Intraokuláris PCNSL agyi betegség bizonyítéka nélkül. d. Az SCNSL aktívan részesül kezelésben a központi idegrendszeren kívüli betegség miatt. e. A PCNSL aktívan részesül egyidejűleg helyi vagy szisztémás terápiában központi idegrendszeri betegség miatt.
4. Nem kontrollált autoimmun hemolitikus anémia vagy idiopátiás thrombocytopenia purpura.
5. Az anamnézisben szereplő stroke vagy agyvérzés a felvételt követő 6 hónapon belül.
6. Jelentős szív- és érrendszeri betegség a kórelőzményében, a következőképpen definiálva: a. Pangásos szívelégtelenség nagyobb, mint a New York Heart Association (NYHA) II. osztálya a NYHA funkcionális besorolása szerint. b. Instabil angina vagy miokardiális infarktus 6 hónapos felvétellel. c. Súlyos szívritmuszavar vagy klinikailag szignifikáns EKG-eltérés: korrigált QT-hullám (QTcF) > 480 msec a Fridericia-képlet alapján vagy egyéb EKG-eltérések, beleértve a II-es típusú második fokú atrioventricularis blokkot, a harmadik fokú atrioventricularis blokkot. A pacemakerrel rendelkező résztvevők EKG-eltérések vagy a QTc kiszámításának képtelensége ellenére is részt vehetnek a vizsgálatban.
7. Súlyos vagy legyengült tüdőbetegség (diszpnoe nyugalomban, jelentős légszomj, pangásos obstruktív tüdőbetegség).
8. Súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók a kórelőzményben a monoklonális antitest-kezelésre.
9. Korábbi Bruton tirozin kináz (BTK) gátló vagy anti-PD-1/anti-PD-L1 kezelés.
10. Minden olyan betegség vagy állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a kezelés biztonságát vagy bármely vizsgálati végpont értékelését.
11. Aktív autoimmun betegségek vagy súlyos autoimmun betegségek anamnézisében; ezek közé tartozik, de nem kizárólagosan az anamnézisben szereplő immunrendszeri eredetű neurológiai betegség, sclerosis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség, Crohn-betegség , fekélyes vastagbélgyulladás, autoimmun hepatitis, toxikus epidermális nekrolízis, Stevens-Johnson szindróma vagy klinikailag manifesztálódó antifoszfolipid szindróma. Megjegyzés: Vitiligo, ekcéma, I-es típusú diabetes mellitus vagy endokrin rendellenességek, beleértve a hormonpótló hormonokkal kezelt pajzsmirigygyulladást, beleértve a fiziológiás dózisú kortikoszteroidokat is, akkor regisztrálhatnak a résztvevők. A helyi gyógyszeres kezeléssel kontrollált Sjögren-szindrómában és pikkelysömörben szenvedő résztvevőket, valamint a pozitív szerológiájú, például antinukleáris antitestekkel vagy pajzsmirigy-ellenes antitestekkel rendelkező résztvevőket értékelni kell a célszerv érintettségének megléte és a szisztémás kezelés lehetséges szükségessége szempontjából, de egyébként alkalmasnak kell lenniük.
12. Olyan állapot, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 20 mg napi prednizon vagy azzal egyenértékű), vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül, kivéve a PCNSL és az SCNSL. Megjegyzés: Aktív autoimmun betegség hiányában ≤ 20 mg napi prednizon vagy ennek megfelelő mellékvesepótló dózisok megengedettek; A résztvevők számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok használata (minimális szisztémás felszívódás mellett).
13. Intersticiális tüdőbetegség vagy nem fertőző tüdőgyulladás az anamnézisben, kivéve a sugárterápia által kiváltottakat.
14. Az erős citokróm P450 (CYP)3A inhibitorok vagy induktorok gyógyszerekkel kapcsolatos követelmények.
15. Élő vakcinával történő oltás a kezelés megkezdését követő 28 napon belül.
16. Hematopoietikus őssejt-transzplantáció jelöltje. Kizárásra kerülnek azok a résztvevők, akik 6 hónapon belül allogén őssejt-transzplantációban részesültek, vagy aktív graft versus-host-betegségben szenvednek, amely folyamatos immunszuppressziót igényel.
17. 28 napon belül részt vett bármely vizsgált gyógyszervizsgálatban, vagy nem gyógyult ki semmilyen korábbi kemoterápia toxicitásából ≤ 1-es fokozatra.
18. Egyéb aktív rosszindulatú daganatok anamnézisében a vizsgálatba való belépéstől számított 2 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot; lokalizált bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma; vagy korábbi rosszindulatú daganat, amelyet lokálisan (műtéttel vagy más módon) gyógyító szándékkal kezeltek.
19. Nagy műtét az elmúlt 4 hétben a szűrés első napját megelőzően.
20. Aktív és tüneti gombás, bakteriális és/vagy vírusfertőzés; humán T-sejtes limfotróp vírus 1-es típusú szeropozitív állapota.
21. Humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés, vagy aktív hepatitis B (például hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] észlelve. • A hepatitis B/C szerológiai markereket és a vírusterhelést a szűrés során tesztelik. A hepatitis B-teszt magában foglalja a HBsAg-t, HBcAb-t és HBsAb-t, valamint a hepatitis B vírus (HBV) DNS-ét polimeráz láncreakcióval (PCR), ha a résztvevő HBsAg-re negatív, de HBcAb-pozitív (a HBsAb-státusztól függetlenül). A hepatitis C vizsgálat magában foglalja a hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagot, valamint a HCV RNS-t PCR-rel, ha a Résztvevő HCV antitest pozitív. Azok a résztvevők, akiknél pozitív HBsAg és/vagy kimutatható szintű HBV DNS vagy kimutatható HCV RNS szint (≥ 15 NE/ml) nem vehetők igénybe. A HBsAg-ra negatív, HBcAb-pozitív és HBV DNS-negatív résztvevőknek havonta PCR-rel HBV DNS-szűrést kell végezniük. Azoknak a résztvevőknek, akik pozitívak HCV antitestre, de negatívak HCV RNS-re (definíció szerint < 15 NE), havi HCV RNS-szűrésen kell részt venniük.
22. Képtelenség betartani a tanulmányi eljárásokat.
23. Terhes vagy szoptató nők.
24. Fogamzóképes korú férfiak vagy nők, akik megtagadják a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását, kivéve, ha a kórelőzményükben műtéti sterilizáció szerepelt.
25. Jelenleg olyan központi idegrendszeri penetráns terápiát szed vagy tervez szedni, mint a tiotepa, citarabin vagy olyan, részlegesen központi idegrendszerre hatoló szerek, amelyekről ismert, hogy a limfoid tumorokban aktívak, mint például a rituximab.
26. Bármilyen kemoterápiát, immunterápiát (pl. interleukin, interferon, timoxin), vagy leukémia vagy limfóma kezelésére szolgáló bármilyen vizsgálati terápiát vett vagy tervez alkalmazni az első vizsgálati gyógyszer beadását követő 28 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb), beleértve CNS-be hatoló szerek.

MEGJEGYZÉS: Más protokollban meghatározott felvételi/kizárási kritériumok vonatkozhatnak.