Zanubrutinibi (BGB-3111) yhdistelmänä tislelitsumabin (BGB-A317) kanssa potilailla, joilla on B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia

Keskeiset sisällyttämiskriteerit

Osallistujat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

1. Annoksen nostaminen annostasoille 1, 2 ja 3: osallistujat, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen määrittelemä B-lymfoidinen pahanlaatuisuus vähintään yhden hoitolinjan jälkeen, eikä korkeampi prioriteettihoitoa ole saatavilla, mukaan lukien krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)/pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL), vaippasolulymfooma (MCL), follikulaarinen lymfooma (FL), ihmisviljelty lymfoblasti (HCL), marginaalivyöhykkeen lymfooma (MZL), ei-germinaalinen keskus B-solu (GCB) DLBCL, GCB DLBCL, muunnettu FL ja Richterin muunnos (HUOM: osallistujat, joilla on WM, suljetaan pois ilmoittautumisesta tarkistuksesta 3).
2. Annoksen laajentaminen kohorteissa 1–4: osallistujat, joilla on jompikumpi seuraavista uusiutuneista tai refraktorisista WHO:n luokittelemista lymfaattisista pahanlaatuisista kasvaimista, jotka ovat saaneet vähintään yhden aiemman tavanomaisen hoidon sarjan: a. Kohortti 1: GCB DLBCL, jonka alkuperäsolu määritellään joko immunohistokemian tai geeniekspression profiloinnin perusteella. b. Kohortti 2: ei-GCB DLBCL, jonka alkuperäsolu on määritelty joko immunohistokemian tai geeniekspressioprofiloinnin avulla. osallistujat, jotka ovat muuttuneet DLBCL:ksi toisesta histologiasta, voidaan ilmoittautua kohorttiin 3. c. Kohortti 3: Transformoitunut lymfaattinen pahanlaatuisuus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: i. Kroonisen lymfosyyttisen leukemian suurisolujen transformaatio (Richterin transformaatio). ii. Muun WHO:n luokitteleman indolentin non-Hodgkinin lymfooman, mukaan lukien FL tai MZL, suurisolujen transformaatio. d. Kohortti 4: Histologisesti vahvistettu primaarinen keskushermoston lymfooma (PCNSL) tai sekundäärinen keskushermoston lymfooma (SCNSL), joka on peräisin rinta- tai kivesalkuperästä: i. On kestettävä lannepunktio ja/tai Ommaya-iskut. ii. On täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi keskushermostoon (CNS) ohjattu hoito. iii. Aivojen parenkymaalisen ja/tai leptomeningeaalisen sairauden esiintyminen.
3. Ikä ≥ 18 vuotta, pystyy ja haluaa antaa kirjallisen suostumuksen ja noudattaa tutkimuspöytäkirjaa.
4. Mitattavissa oleva non-Hodgkin-lymfooman sairaus, joka määritellään ≥ 1 solmuleesioksi, jonka halkaisija on > 15 mm ja joka voidaan mitata tarkasti vähintään kahdessa ulottuvuudessa tietokonetomografialla (CT) tai ≥ 1 solmukkeen ulkopuolinen vaurio, joka on > 10 mm pisimmällä halkaisijalla ja se voidaan mitata tarkasti vähintään kahdessa ulottuvuudessa TT-skannauksella, paitsi PCNSL tai SCNSL.
5. Osallistujien, joilla on saavutettavissa oleva kasvainleesio, on hyväksyttävä kasvainbiopsia seulonnan yhteydessä ja toinen ennen lääkkeen antoa syklin 1 päivänä 8, ihanteellisesti otettu samasta kasvainleesiosta, biomarkkerianalyysiä varten (enintään 12 pätevää osallistujaa), lukuun ottamatta PCNSL:ää. Lisäksi osallistujilla, joilla on DLBCL, on oltava arkistoitu kasvainkudos tai sopia kasvainbiopsia DLBCL-alatyypin vahvistamiseksi.
6. Seuraavassa määritellyt laboratorioparametrit: a. Hematologinen: verihiutalemäärä ≥ 50 × 109/l; absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,0 × 109 solua/l; osallistujat, joiden neutrofiilien määrä on < 1,0 × 109/l, elleivät sytopeniat ole suora seuraus aktiivisesta leukemiasta tai lymfoomasta, jolloin verihiutaleiden määrä ≥ 35 × 109/l, absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 0,75 × 109/l sallitaan. (Huomautus: Verihiutaleiden siirto, joka annetaan ≤ 7 päivän seulonnan aikana, jotta hoitoa edeltävä verihiutaleiden määrä nostetaan arvoon ≥ 35 x 109/l, on kielletty.) b. Maksa: Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 normaalin ylärajaa (ULN) tai ≤ 2,0 × ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä, aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniiniaminotransaminaasi (ALT) ≤ 3 × ULN. c. Munuaiset: Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (arvioitu Cockcroft-Gault-yhtälöllä tai mitattuna isotooppilääketieteellisellä skannauksella tai 24 tunnin virtsankeräyksellä). hemodialyysihoitoa tarvitsevat osallistujat suljetaan pois.
7. Odotettu selviytymisaika vähintään 4 kuukautta.
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–2.
9. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien ja ei-steriilien miesten on harjoitettava vähintään yhtä seuraavista ehkäisymenetelmistä kumppanin kanssa koko tutkimuksen ajan ja vähintään 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen: täydellinen pidättäytyminen seksuaalisesta kanssakäymisestä, kaksoisesteehkäisy, kohdunsisäinen laitetta tai hormonaalista ehkäisyä aloitettiin vähintään 3 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Miesosallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annosta ennen kuin 180 päivää lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.

Keskeiset poissulkemiskriteerit

Osallistujia ei oteta mukaan tutkimukseen seuraavista syistä:

1. Tunnettu, aktiivinen, keskushermoston lymfooma tai leukemia, paitsi kohortit 4.
2. Diagnoosi Waldenströmin makroglobulinemia (WM).
3. PCNSL ja SCNSL (kohortit 4): a. Vaadi kortikosteroidihoitoa > 16 mg deksametasonia päivässä tai vastaavaa. b. Kortikosteroidihoito ≤ 16 mg deksametasonia vuorokaudessa tai vastaava annos tutkimukseen aloitettaessa, josta tutkijan näkemyksen mukaan ei ole odotettavissa, että osallistujaa ei voida vähentää tutkimushoidon ensimmäisten 4 viikon jälkeen. c. Silmänsisäinen PCNSL ilman näyttöä aivosairaudesta. d. SCNSL saa aktiivisesti hoitoa keskushermoston ulkopuoliseen sairauteen. e. PCNSL saa aktiivisesti samanaikaista paikallista tai systeemistä hoitoa keskushermoston sairauteen.
4. Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai idiopaattinen trombosytopeniapurppura.
5. Aiemmin aivohalvaus tai aivoverenvuoto 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
6. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, joka määritellään seuraavasti: a. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II NYHA-toiminnallisen luokituksen mukaan. b. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden rekisteröinnin jälkeen. c. Vakava sydämen rytmihäiriö tai kliinisesti merkittävä EKG-poikkeama: korjattu QT-aalto (QTcF) > 480 ms Friderician kaavan perusteella tai muut EKG-poikkeavuudet, mukaan lukien toisen asteen eteiskammiokatkos tyyppi II, kolmannen asteen atrioventrikulaarinen katkos. Osallistujat, joilla on sydämentahdistin, saavat osallistua tutkimukseen huolimatta EKG:n poikkeavuuksista tai kyvyttömyydestä laskea QTc-aikaa.
7. Vaikea tai heikentävä keuhkosairaus (hengenahdistus levossa, merkittävä hengenahdistus, kongestiivinen obstruktiivinen keuhkosairaus).
8. Aiemmin vaikeita allergisia tai anafylaktisia reaktioita monoklonaalisten vasta-aineiden hoidosta.
9. Aikaisempi Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjä tai anti-PD-1/anti-PD-L1-hoito.
10. Mikä tahansa sairaus tai tila, joka voi tutkijan mielestä vaikuttaa hoidon turvallisuuteen tai minkä tahansa tutkimuksen päätepisteen arviointiin.
11. Aktiiviset autoimmuunisairaudet tai vaikeiden autoimmuunisairauksien historia; näitä ovat muun muassa aiemmat immuuniperäiset neurologiset sairaudet, multippeliskleroosi, autoimmuuninen (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä, myasthenia gravis systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus, Crohnin tauti , haavainen paksusuolitulehdus, autoimmuunihepatiitti, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai kliinisesti ilmeinen antifosfolipidisyndrooma. Huomautus: Osallistujat voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, ekseema, tyypin I diabetes mellitus tai hormonaalisia puutteita, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, jota hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidiannokset. Osallistujat, joilla on Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, joita on hoidettu paikallisella lääkityksellä, ja osallistujat, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet tai kilpirauhasen vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen suhteen, mutta muutoin heidän tulee olla kelvollisia.
12. Tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 20 mg vuorokaudessa prednisonia tai vastaavalla) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta, paitsi PCNSL ja SCNSL. Huomautus: Lisämunuaisen korvausannokset ≤ 20 mg päivittäistä prednisonia tai vastaavat ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole; Osallistujat saavat käyttää paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä, nenänsisäisiä ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä).
13. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus tai ei-tarttuva keuhkotulehdus, paitsi sädehoidon aiheuttamia.
14. Vaatimus lääkkeille, jotka ovat vahvoja sytokromi P450 (CYP)3A:n estäjiä tai indusoijia.
15. Rokotus elävällä rokotteella 28 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
16. Ehdokas hematopoieettiseen kantasolusiirtoon. Osallistujat suljetaan pois, jos he ovat saaneet allogeenisen kantasolusiirron 6 kuukauden sisällä tai heillä on aktiivinen käänteis-isäntä-sairaus, joka vaatii jatkuvaa immunosuppressiota.
17. Osallistunut mihinkään lääketutkimukseen 28 päivän kuluessa tai ei ole toipunut minkään aiemman kemoterapian toksisuudesta luokkaan ≤ 1.
18. Muiden aktiivisten pahanlaatuisten kasvainten historia 2 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua kohdunkaulan in situ karsinoomaa; paikallinen ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä; tai aiempi pahanlaatuinen syöpä, joka on rajoitettu ja hoidettu paikallisesti (leikkaus tai muu hoitomuoto) parantavalla tarkoituksella.
19. Suuri leikkaus viimeisten 4 viikon aikana ennen ensimmäistä seulontapäivää.
20. Aktiivinen ja oireellinen sieni-, bakteeri- ja/tai virusinfektio; ihmisen T-solulymfotrooppisen viruksen tyypin 1 seropositiivinen tila.
21. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai aktiivinen hepatiitti B (esim. hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittivirus [HCV] ribonukleiinihappo [RNA] havaittu. • Hepatiitti B/C:n serologiset markkerit ja viruskuorma testataan seulonnassa. Hepatiitti B -testi sisältää HBsAg:n, HBcAb:n ja HBsAb:n sekä hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA:n polymeraasiketjureaktiolla (PCR), jos osallistuja on negatiivinen HBsAg:n suhteen mutta HBcAb-positiivinen (HBsAb-statuksesta riippumatta). Hepatiitti C -testi sisältää hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineen sekä HCV RNA:n PCR:llä, jos Osallistuja on HCV-vasta-ainepositiivinen. Osallistujat, joilla on positiivinen HBsAg ja/tai havaittava taso HBV DNA:ta tai havaittava taso HCV RNA:ta (≥ 15 IU/ml), eivät ole kelvollisia. HBsAg-, HBcAb-positiivisten ja HBV-DNA-negatiivisten osallistujien on tehtävä kuukausittain HBV-DNA-seulonta PCR:llä. Osallistujien, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle mutta negatiivisille HCV-RNA:lle (määritelty < 15 IU), on suoritettava kuukausittain HCV-RNA-seulonta.
22. Kyvyttömyys noudattaa tutkimusmenettelyjä.
23. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
24. Hedelmällisessä iässä olevat miehet tai naiset, jotka kieltäytyvät käyttämästä riittävää ehkäisyä, ellei heillä ole aiemmin ollut kirurgista sterilointia.
25. Tällä hetkellä käytät tai suunnittelet ottavansa keskushermostoon läpäisevää hoitoa, kuten tiotepaa, sytarabiinia tai osittain keskushermostoon läpäiseviä aineita, joiden tiedetään olevan aktiivisia lymfoidikasvaimissa, kuten rituksimabia.
26. on käyttänyt tai aikoo ottaa kemoterapiaa, immunoterapiaa (esim. interleukiini, interferoni, tymoksiini) tai mitä tahansa tutkimushoitoa leukemian tai lymfooman hoitamiseksi 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta, mukaan lukien Keskushermostoon tunkeutuvat aineet.

HUOMAA: Muut protokollassa määritellyt sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit voivat olla voimassa.