Zanubrutinib (BGB-3111) in combinazione con tislelizumab (BGB-A317) in partecipanti con neoplasie a cellule B

Criteri chiave di inclusione

I partecipanti possono essere inseriti nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Aumento della dose per i livelli di dose 1, 2 e 3: partecipanti con tumore maligno dei linfoidi B definito dalla classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) recidivante o refrattario dopo almeno 1 linea di terapia, senza alcuna terapia di priorità più alta disponibile, inclusa la leucemia linfocitica cronica (LLC)/linfoma a piccole cellule (SLL), linfoma a cellule del mantello (MCL), linfoma follicolare (FL), linfoblasto in coltura umana (HCL), linfoma della zona marginale (MZL), DLBCL a cellule B del centro non germinale (GCB), GCB DLBCL, FL trasformata e trasformazione di Richter (NOTA: i partecipanti con WM sono esclusi dall'iscrizione come da Emendamento 3).
2. Espansione della dose per le coorti da 1 a 4: partecipanti con una delle seguenti neoplasie linfoidi classificate dall'OMS recidivanti o refrattarie che hanno ricevuto almeno 1 linea precedente di terapia standard: a. Coorte 1: GCB DLBCL, con cellula di origine definita mediante immunoistochimica o profilazione dell'espressione genica. B. Coorte 2: DLBCL non GCB, con cellula di origine definita mediante immunoistochimica o profilazione dell'espressione genica. i partecipanti che si sono trasformati in DLBCL da un'altra istologia possono essere arruolati nella Coorte 3. c. Coorte 3: Tumore linfoide trasformato, incluso ma non limitato a: i. Trasformazione a grandi cellule della leucemia linfocitica cronica (trasformazione di Richter). ii. Trasformazione a grandi cellule di altri linfomi non-Hodgkin indolenti classificati dall'OMS, tra cui FL o MZL. D. Coorte 4: linfoma primario del sistema nervoso centrale (PCNSL) istologicamente confermato o linfoma secondario del sistema nervoso centrale (SCNSL) di origine mammaria o testicolare: i. Deve essere in grado di tollerare la puntura lombare e/o il colpetto Ommaya. ii. Deve aver ricevuto almeno 1 precedente terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC). iii. Presenza di parenchima cerebrale e/o malattia leptomeningea.
3. Età ≥ 18 anni, in grado e disponibile a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo dello studio.
4. Malattia misurabile per linfoma non-Hodgkin definita come ≥ 1 lesione linfonodale che è > 15 mm nel diametro più lungo e può essere accuratamente misurata in almeno 2 dimensioni con la tomografia computerizzata (TC), o ≥ 1 lesione extranodale che è > 10 mm nel diametro più lungo e può essere misurato con precisione in almeno 2 dimensioni con la scansione TC, ad eccezione di PCNSL o SCNSL.
5. I partecipanti con una lesione tumorale accessibile devono accettare una biopsia tumorale allo screening e un'altra prima della somministrazione del farmaco al Ciclo 1 Giorno 8, idealmente prelevata dalla stessa lesione tumorale, per l'analisi dei biomarcatori (fino ai primi 12 partecipanti qualificati), ad eccezione del PCNSL. Inoltre, i partecipanti con DLBCL devono avere tessuto tumorale archiviato o accettare una biopsia tumorale per la conferma del sottotipo DLBCL.
6. Parametri di laboratorio come di seguito specificato: a. Ematologici: conta piastrinica ≥ 50 × 109/L; conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 × 109 cellule/L; partecipanti con neutrofili < 1,0 × 109/L a meno che le citopenie non siano un risultato diretto di leucemia attiva o linfoma, nel qual caso sono consentiti conta piastrinica ≥ 35 × 109/L, conta assoluta dei neutrofili ≥ 0,75 × 109/L. (Nota: la trasfusione di piastrine somministrata ≤ 7 giorni di screening per aumentare la conta piastrinica pre-trattamento a ≥ 35 x 109/L è vietata.) B. Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 il limite superiore della norma (ULN) o ≤ 2,0 × ULN per i partecipanti con sindrome di Gilbert, aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransaminasi (ALT) ≤ 3 × ULN. C. Renale: clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault o come misurato dalla scansione di medicina nucleare o dalla raccolta delle urine delle 24 ore). saranno esclusi i partecipanti che richiedono emodialisi.
7. Sopravvivenza prevista di almeno 4 mesi.
8. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2.
9. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i maschi non sterili devono praticare almeno 1 dei seguenti metodi di controllo delle nascite con il/i partner durante lo studio e per ≥ 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio: astinenza totale dai rapporti sessuali, contraccezione a doppia barriera, dispositivo o contraccettivo ormonale iniziato almeno 3 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
10. I partecipanti di sesso maschile non devono donare lo sperma dalla somministrazione iniziale del farmaco in studio fino a 180 giorni dopo l'interruzione del farmaco.

Criteri chiave di esclusione

I partecipanti non verranno inseriti nello studio per uno dei seguenti motivi:

1. Linfoma o leucemia del SNC noti, attivi, ad eccezione delle Coorti 4.
2. Diagnosi con macroglobulinemia di Waldenstrom (WM).
3. Per PCNSL e SCNSL (Coorti 4): a. Richiede una terapia con corticosteroidi > 16 mg di desametasone al giorno o equivalente. B. Terapia con corticosteroidi ≤ 16 mg di desametasone al giorno o equivalente all'ingresso nello studio da cui, a parere dello sperimentatore, si prevede che il partecipante non possa essere ridotto gradualmente dopo le prime 4 settimane di trattamento dello studio. C. PCNSL intraoculare senza evidenza di malattia cerebrale. D. SCNSL riceve attivamente un trattamento per la malattia extra-SNC. e. PCNSL che riceve attivamente una terapia concomitante locale o sistemica per la malattia del SNC.
4. Anemia emolitica autoimmune incontrollata o porpora trombocitopenica idiopatica.
5. Storia di ictus o emorragia cerebrale entro 6 mesi dall'arruolamento.
6. Storia di malattia cardiovascolare significativa, definita come: a. Insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA) secondo la classificazione funzionale NYHA. B. Angina instabile o infarto del miocardio con 6 mesi di iscrizione. C. Aritmia cardiaca grave o anomalie ECG clinicamente significative: onda QT corretta (QTcF) > 480 msec in base alla formula di Fridericia o altre anomalie ECG inclusi blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo II, blocco atrioventricolare di terzo grado. I partecipanti che hanno un pacemaker saranno ammessi allo studio nonostante le anomalie dell'ECG o l'incapacità di calcolare il QTc.
7. Malattia polmonare grave o debilitante (dispnea a riposo, respiro corto significativo, broncopneumopatia congestizia ostruttiva).
8. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali.
9. Precedente inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) o trattamento anti-PD-1/anti-PD-L1.
10. Qualsiasi malattia o condizione che, a parere dello sperimentatore, possa influire sulla sicurezza del trattamento o sulla valutazione di qualsiasi endpoint dello studio.
11. Malattie autoimmuni attive o anamnesi di gravi malattie autoimmuni; questi includono ma non sono limitati a una storia di malattia neurologica immuno-correlata, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre, miastenia grave lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale, morbo di Crohn , colite ulcerosa, epatite autoimmune, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da antifosfolipidi clinicamente manifesta. Nota: i partecipanti possono iscriversi se hanno vitiligine, eczema, diabete mellito di tipo I o carenze endocrine, inclusa la tiroidite gestita con ormoni sostitutivi comprese dosi fisiologiche di corticosteroidi. I partecipanti con sindrome di Sjögren e psoriasi controllati con farmaci topici e i partecipanti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari o anticorpi antitiroidei, dovrebbero essere valutati per la presenza di coinvolgimento dell'organo bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico, ma dovrebbero essere altrimenti idonei.
12. Una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 20 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione di PCNSL e SCNSL. Nota: dosi sostitutive surrenaliche ≤ 20 mg al giorno di prednisone o equivalenti sono consentite in assenza di malattia autoimmune attiva; I partecipanti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo).
13. Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva, ad eccezione di quelle indotte dalla radioterapia.
14. Requisito per farmaci che inducono forti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP)3A.
15. Vaccinazione con un vaccino vivo entro 28 giorni dall'inizio del trattamento.
16. Un candidato per il trapianto di cellule staminali emopoietiche. I partecipanti sono esclusi se hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche entro 6 mesi o hanno una malattia del trapianto contro l'ospite attiva che richiede un'immunosoppressione in corso.
17. - Ha partecipato a qualsiasi studio sperimentale sui farmaci entro 28 giorni o non si è ripreso dalla tossicità di qualsiasi chemioterapia precedente al grado ≤ 1.
18. Storia di altri tumori maligni attivi entro 2 anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato; carcinoma a cellule basali o a cellule squamose localizzato della pelle; o precedente tumore maligno confinato e trattato localmente (chirurgia o altra modalità) con intento curativo.
19. Chirurgia maggiore nelle ultime 4 settimane prima del primo giorno di screening.
20. Infezione fungina, batterica e/o virale attiva e sintomatica; stato sieropositivo del virus linfotropico delle cellule T umane di tipo 1.
21. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B attiva (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (ad esempio, acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] rilevato. • I marcatori sierologici dell'epatite B/C e la carica virale saranno testati allo screening. Il test dell'epatite B include HBsAg, HBcAb e HBsAb, nonché il DNA del virus dell'epatite B (HBV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) se il partecipante è negativo per HBsAg ma HBcAb positivo (indipendentemente dallo stato HBsAb). Il test dell'epatite C include l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e l'RNA dell'HCV mediante PCR se il partecipante è positivo all'anticorpo dell'HCV. I partecipanti con HBsAg positivo e/o livello rilevabile di HBV DNA o livello rilevabile di HCV RNA (≥ 15 UI/mL) non sono idonei. I partecipanti negativi per HBsAg, HBcAb positivi e HBV DNA negativi devono sottoporsi a screening mensile dell'HBV DNA mediante PCR. I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV ma negativi per l'RNA dell'HCV (definito come <15 UI) devono sottoporsi a screening mensile dell'RNA dell'HCV.
22. Incapacità di rispettare le procedure di studio.
23. Donne incinte o che allattano.
24. Uomini o donne in età fertile che rifiutano di utilizzare un'adeguata misura contraccettiva, a meno che non abbiano una storia medica pregressa di sterilizzazione chirurgica.
25. Attualmente sta assumendo o sta pianificando di assumere una terapia penetrante del SNC come tiotepa, citarabina o agenti parzialmente penetranti del SNC noti per essere attivi nei tumori linfoidi, come il rituximab.
26. Ha assunto o prevede di assumere qualsiasi chemioterapia, immunoterapia (ad es. interleuchina, interferone, timoxina) o qualsiasi terapia sperimentale per il trattamento della leucemia o del linfoma entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) dalla prima somministrazione del farmaco in studio, incluso Agenti penetranti nel SNC.

NOTA: potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.