Zanubrutynib (BGB-3111) w skojarzeniu z tislelizumabem (BGB-A317) u uczestników z nowotworami złośliwymi z komórek B

Kluczowe kryteria włączenia

Do badania mogą zostać przyjęci uczestnicy, którzy spełniają łącznie następujące kryteria:

1. Eskalacja dawki dla poziomów dawek 1, 2 i 3: uczestnicy z nawracającym lub opornym na leczenie nowotworem złośliwym limfocytów B według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) po co najmniej 1 linii leczenia, bez dostępnej terapii o wyższym priorytecie, w tym z przewlekłą białaczką limfatyczną (CLL)/chłoniak z małych limfocytów (SLL), chłoniak z komórek płaszcza (MCL), chłoniak grudkowy (FL), limfoblasty hodowane przez ludzi (HCL), chłoniak strefy brzeżnej (MZL), komórki B niezwiązane z rozmnażaniem (GCB) DLBCL, GCB DLBCL, przekształcony FL i transformacja Richtera (UWAGA: uczestnicy z WM są wykluczeni z rejestracji od poprawki 3).
2. Rozszerzenie dawki dla kohort 1 do 4: uczestnicy z jednym z następujących nawracających lub opornych na leczenie nowotworów układu chłonnego sklasyfikowanych przez WHO, którzy otrzymali wcześniej co najmniej 1 linię standardowej terapii: a. Kohorta 1: GCB DLBCL, z komórką pochodzenia określoną przez immunohistochemię lub profilowanie ekspresji genów. B. Kohorta 2: DLBCL bez GCB, z komórką pochodzenia określoną przez immunohistochemię lub profilowanie ekspresji genów. uczestnicy, którzy przekształcili się w DLBCL z innej histologii, mogą zostać włączeni do Kohorty 3. c. Kohorta 3: Transformowany nowotwór układu limfatycznego, w tym między innymi: Transformacja dużych komórek przewlekłej białaczki limfatycznej (transformacja Richtera). II. Transformacja dużych komórek innego chłoniaka nieziarniczego sklasyfikowanego przez WHO, w tym FL lub MZL. D. Kohorta 4: Potwierdzony histologicznie pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL) lub wtórny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (SCNSL) pochodzenia piersi lub jąder: i. Musi być w stanie tolerować nakłucie lędźwiowe i/lub nakłucia Ommaya. II. Musi przejść co najmniej 1 wcześniejszą terapię ukierunkowaną na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). iii. Obecność choroby miąższu mózgu i/lub opon mózgowo-rdzeniowych.
3. Wiek ≥ 18 lat, zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania protokołu badania.
4. Mierzalna choroba chłoniaka nieziarniczego zdefiniowana jako ≥ 1 zmiana węzłowa, która ma > 15 mm w najdłuższej średnicy i może być dokładnie zmierzona w co najmniej 2 wymiarach za pomocą tomografii komputerowej (TK) lub ≥ 1 zmiana pozawęzłowa, która jest > 10 mm w najdłuższej średnicy i można go dokładnie zmierzyć w co najmniej 2 wymiarach za pomocą tomografii komputerowej, z wyjątkiem PCNSL lub SCNSL.
5. Uczestnicy z dostępną zmianą guza muszą wyrazić zgodę na biopsję guza podczas badania przesiewowego i kolejną przed podaniem leku w 8. dniu cyklu 1, najlepiej pobraną z tej samej zmiany guza, w celu analizy biomarkerów (do 12 pierwszych zakwalifikowanych uczestników), z wyjątkiem PCNSL. Dodatkowo uczestnicy z DLBCL muszą mieć archiwalną tkankę guza lub wyrazić zgodę na biopsję guza w celu potwierdzenia podtypu DLBCL.
6. Parametry laboratoryjne określone poniżej: a. Hematologiczne: liczba płytek krwi ≥ 50 × 109/l; bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 × 109 komórek/l; uczestników z neutrofilami < 1,0 × 109/l, chyba że cytopenie są bezpośrednim skutkiem aktywnej białaczki lub chłoniaka, w którym to przypadku dopuszcza się liczbę płytek krwi ≥ 35 × 109/l, bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 0,75 × 109/l. (Uwaga: Transfuzja płytek krwi podawana ≤ 7 dni badania przesiewowego w celu zwiększenia liczby płytek krwi przed leczeniem do ≥ 35 x 109/l jest zabroniona.) B. Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5 górnej granicy normy (GGN) lub ≤ 2,0 × GGN dla uczestników z zespołem Gilberta, transaminaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × GGN. C. Nerki: klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub scyntygrafii medycyny nuklearnej lub 24-godzinnej zbiórki moczu). uczestnicy wymagający hemodializy zostaną wykluczeni.
7. Przewidywane przeżycie co najmniej 4 miesiące.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
9. Kobiety w wieku rozrodczym i niesterylni mężczyźni muszą stosować co najmniej 1 z następujących metod antykoncepcji z partnerem (partnerami) przez cały okres badania i przez ≥ 3 miesiące po odstawieniu badanego leku: całkowita abstynencja od stosunków płciowych, antykoncepcja z podwójną barierą, antykoncepcja wewnątrzmaciczna urządzenie antykoncepcyjne lub hormonalny środek antykoncepcyjny rozpoczęto co najmniej 3 miesiące przed pierwszą dawką badanego leku.
10. Uczestnikom płci męskiej nie wolno oddawać nasienia od początkowego podania badanego leku do 180 dni po odstawieniu leku.

Kluczowe kryteria wykluczenia

Uczestnicy nie zostaną włączeni do badania z jednego z następujących powodów:

1. Znany, aktywny chłoniak lub białaczka OUN, z wyjątkiem kohort 4.
2. Rozpoznanie makroglobulinemii Waldenstroma (WM).
3. Dla PCNSL i SCNSL (kohorty 4): Wymagane leczenie kortykosteroidami > 16 mg deksametazonu dziennie lub równoważne. B. Terapia kortykosteroidami ≤ 16 mg deksametazonu dziennie lub równoważna dawka na początku badania, od której, zdaniem badacza, oczekuje się, że uczestnik nie będzie mógł zmniejszyć dawki po pierwszych 4 tygodniach leczenia w ramach badania. C. Wewnątrzgałkowy PCNSL bez objawów choroby mózgu. D. SCNSL aktywnie otrzymujący leczenie choroby poza OUN. mi. PCNSL aktywnie otrzymujący jednocześnie miejscową lub ogólnoustrojową terapię choroby OUN.
4. Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub idiopatyczna plamica małopłytkowa.
5. Historia udaru lub krwotoku mózgowego w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.
6. Historia istotnej choroby sercowo-naczyniowej, zdefiniowanej jako: a. Zastoinowa niewydolność serca większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA) zgodnie z klasyfikacją czynnościową NYHA. B. Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego z 6-miesięcznym okresem rejestracji. C. Ciężkie zaburzenia rytmu serca lub klinicznie istotne nieprawidłowości w EKG: skorygowany załamek QT (QTcF) > 480 ms na podstawie wzoru Fridericii lub inne nieprawidłowości w EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia typu II, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia. Osoby posiadające rozrusznik serca zostaną dopuszczone do badania pomimo nieprawidłowości w zapisie EKG lub braku możliwości obliczenia QTc.
7. Ciężka lub wyniszczająca choroba płuc (duszność spoczynkowa, znaczna duszność, zastoinowa obturacyjna choroba płuc).
8. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na terapię przeciwciałami monoklonalnymi.
9. Wcześniejsze leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) lub leczenie anty-PD-1/anty-PD-L1.
10. Każda choroba lub stan, który w opinii badacza może mieć wpływ na bezpieczeństwo leczenia lub ocenę dowolnego punktu końcowego badania.
11. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub historia ciężkich chorób autoimmunologicznych; obejmują one między innymi choroby neurologiczne pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnienie rozsiane, neuropatię autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespół Guillaina-Barre'a, miastenię, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby tkanki łącznej, twardzinę skóry, chorobę zapalną jelit, chorobę Leśniowskiego-Crohna , wrzodziejące zapalenie jelita grubego, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona lub klinicznie manifestujący się zespół antyfosfolipidowy. Uwaga: Uczestnicy mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, egzemę, cukrzycę typu I lub niedobory endokrynologiczne, w tym zapalenie tarczycy leczone hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi dawkami kortykosteroidów. Uczestnicy z zespołem Sjögrena i łuszczycą kontrolowaną za pomocą leków miejscowych oraz uczestnicy z pozytywnym wynikiem serologicznym, takim jak przeciwciała przeciwjądrowe lub przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni zostać poddani ocenie pod kątem obecności zajęcia narządu docelowego i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego, ale poza tym powinni się kwalifikować.
12. Stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 20 mg prednizonu na dobę lub odpowiednikiem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku, z wyjątkiem PCNSL i SCNSL. Uwaga: dawki substytucyjne nadnerczy ≤ 20 mg prednizonu na dobę lub ekwiwalenty są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej; Uczestnicy mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym).
13. Historia śródmiąższowej choroby płuc lub niezakaźnego zapalenia płuc, z wyjątkiem tych wywołanych radioterapią.
14. Zapotrzebowanie na leki będące silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 (CYP)3A.
15. Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia.
16. Kandydat do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych. Uczestnicy są wykluczeni, jeśli otrzymali allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy lub mają aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi wymagającą ciągłej immunosupresji.
17. Uczestniczył w jakimkolwiek badaniu leku eksperymentalnego w ciągu 28 dni lub nie wyleczył się z toksyczności jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii do stopnia ≤ 1.
18. Historia innych aktywnych nowotworów złośliwych w ciągu 2 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ; zlokalizowany rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; lub przebyta choroba nowotworowa ograniczona i leczona miejscowo (operacja lub inna metoda) z zamiarem wyleczenia.
19. Poważna operacja w ciągu ostatnich 4 tygodni przed pierwszym dniem badania przesiewowego.
20. Aktywna i objawowa infekcja grzybicza, bakteryjna i/lub wirusowa; status seropozytywny ludzkiego wirusa limfotropowego limfocytów T typu 1.
21. Wykryto zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV]. • Markery serologiczne zapalenia wątroby typu B/C i miano wirusa zostaną przetestowane podczas badań przesiewowych. Test na wirusowe zapalenie wątroby typu B obejmuje HBsAg, HBcAb i HBsAb, a także DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), jeśli uczestnik ma ujemny wynik na obecność HBsAg, ale dodatni HBcAb (niezależnie od statusu HBsAb). Badanie wirusowego zapalenia wątroby typu C obejmuje przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz HCV RNA metodą PCR, jeśli Uczestnik ma przeciwciała HCV. Uczestnicy z dodatnim wynikiem HBsAg i/lub wykrywalnym poziomem HBV DNA lub wykrywalnym poziomem HCV RNA (≥ 15 IU/ml) nie kwalifikują się. Uczestnicy z ujemnym wynikiem HBsAg, HBcAb dodatnim i ujemnym DNA HBV muszą co miesiąc przechodzić badanie przesiewowe DNA HBV metodą PCR. Uczestnicy z wynikiem dodatnim na obecność przeciwciał HCV, ale ujemnym na obecność RNA HCV (zdefiniowanego jako < 15 j.m.) muszą co miesiąc przechodzić badanie przesiewowe w kierunku HCV RNA.
22. Niezdolność do przestrzegania procedur badawczych.
23. Kobiety w ciąży lub karmiące.
24. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy odmawiają stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, chyba że w przeszłości byli poddawani sterylizacji chirurgicznej.
25. Obecnie przyjmuje lub planuje przyjmować leki penetrujące ośrodkowy układ nerwowy, takie jak tiotepa, cytarabina lub środki częściowo penetrujące ośrodkowy układ nerwowy, o których wiadomo, że są aktywne w guzach układu limfatycznego, takie jak rytuksymab.
26. Podjął lub planuje przyjąć jakąkolwiek chemioterapię, immunoterapię (np. interleukina, interferon, tymoksyna) lub jakiekolwiek eksperymentalne terapie w leczeniu białaczki lub chłoniaka w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od pierwszego podania badanego leku, w tym Środki penetrujące ośrodkowy układ nerwowy.

UWAGA: Mogą mieć zastosowanie inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia.