Zanubrutinib (BGB-3111) v kombinaci s tislelizumabem (BGB-A317) u pacientů s malignitami B-buněk

Klíčová kritéria pro zařazení

Účastníci mohou být zařazeni do studie, pouze pokud splňují všechna následující kritéria:

1. Eskalace dávky pro úrovně dávky 1, 2 a 3: účastníci s relabující nebo refrakterní B-lymfoidní malignitou definovanou podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) po alespoň 1 linii terapie, bez dostupné terapie vyšší priority, včetně chronické lymfocytární leukémie (CLL)/lymfom z malých lymfocytů (SLL), lymfom z plášťových buněk (MCL), folikulární lymfom (FL), lidský kultivovaný lymfoblast (HCL), lymfom okrajové zóny (MZL), negerminální centrum B-buněk (GCB) DLBCL, GCB DLBCL, transformovaná FL a Richterova transformace (POZNÁMKA: účastníci s WM jsou vyloučeni ze zápisu od dodatku 3).
2. Rozšíření dávky pro kohorty 1 až 4: účastníci s některou z následujících relabujících nebo refrakterních lymfoidních malignit klasifikovaných podle WHO, kteří podstoupili alespoň 1 předchozí linii standardní terapie: a. Kohorta 1: GCB DLBCL, s buňkou původu definovanou buď imunohistochemií nebo profilováním genové exprese. b. Kohorta 2: non-GCB DLBCL, s buňkou původu definovanou buď imunohistochemií nebo profilováním genové exprese. účastníci, kteří se transformovali na DLBCL z jiné histologie, mohou být zařazeni do kohorty 3. c. Skupina 3: Transformovaná lymfoidní malignita, včetně, ale bez omezení na: i. Velkobuněčná transformace chronické lymfocytární leukémie (Richterova transformace). ii. Velkobuněčná transformace jiného indolentního non-Hodgkinova lymfomu klasifikovaného podle WHO, včetně FL nebo MZL. d. Kohorta 4: Histologicky potvrzený primární lymfom centrálního nervového systému (PCNSL) nebo sekundární lymfom centrálního nervového systému (SCNSL) původu prsu nebo varlat: i. Musí být schopen tolerovat lumbální punkci a/nebo Ommaya kohoutky. ii. Musí podstoupit alespoň 1 předchozí terapii zaměřenou na centrální nervový systém (CNS). iii. Přítomnost mozkového parenchymu a/nebo leptomeningeálního onemocnění.
3. Věk ≥ 18 let, schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie.
4. Měřitelné onemocnění pro non-Hodgkinův lymfom definovaný jako ≥ 1 léze uzliny, která je > 15 mm v nejdelším průměru a lze ji přesně změřit alespoň ve 2 rozměrech pomocí počítačové tomografie (CT), nebo ≥ 1 extranodální léze, která je > 10 mm v nejdelším průměru a lze jej přesně změřit alespoň ve 2 rozměrech pomocí CT skenu, kromě PCNSL nebo SCNSL.
5. Účastníci s přístupnou nádorovou lézí musí souhlasit s biopsií nádoru při screeningu a další před podáním léku v cyklu 1 den 8, ideálně odebraným ze stejné nádorové léze, pro analýzu biomarkerů (až pro prvních 12 kvalifikovaných účastníků), s výjimkou PCNSL. Kromě toho musí mít účastníci s DLBCL archivovanou nádorovou tkáň nebo souhlasit s biopsií nádoru pro potvrzení podtypu DLBCL.
6. Laboratorní parametry uvedené níže: a. Hematologické: počet krevních destiček ≥ 50 × 109/l; absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109 buněk/l; účastníci s neutrofily < 1,0 × 109/l, pokud cytopenie nejsou přímým důsledkem aktivní leukémie nebo lymfomu, v takovém případě je povolen počet krevních destiček ≥ 35 × 109/l, absolutní počet neutrofilů ≥ 0,75 × 109/l. (Poznámka: Transfuze krevních destiček podávaná ≤ 7 dní screeningu ke zvýšení počtu krevních destiček před léčbou na ≥ 35 x 109/l je zakázána.) b. Jaterní: Celkový bilirubin ≤ 1,5 horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 2,0 × ULN u účastníků s Gilbertovým syndromem, aspartátaminotransaminázou (AST) a alaninaminotransaminázou (ALT) ≤ 3 × ULN. C. Renální: Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (odhadem podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo podle měření skenem nukleární medicíny nebo 24hodinovým sběrem moči). účastníci vyžadující hemodialýzu budou vyloučeni.
7. Předpokládané přežití minimálně 4 měsíce.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2.
9. Účastnice ve fertilním věku a nesterilní muži musí během studie a ≥ 3 měsíce po vysazení studovaného léku s partnerem (partnery) praktikovat alespoň 1 z následujících metod antikoncepce: úplná abstinence od pohlavního styku, dvoubariérová antikoncepce, intrauterinní zařízení nebo hormonální antikoncepce zahájené alespoň 3 měsíce před první dávkou studovaného léku.
10. Mužští účastníci nesmějí darovat spermie z počátečního podání studijního léku do 180 dnů po vysazení léku.

Klíčová kritéria vyloučení

Účastníci nebudou zařazeni do studie z některého z následujících důvodů:

1. Známý, aktivní lymfom CNS nebo leukémie, kromě kohort 4.
2. Diagnóza s Waldenstromovou makroglobulinémií (WM).
3. Pro PCNSL a SCNSL (Kohorty 4): a. Vyžaduje léčbu kortikosteroidy > 16 mg dexametazonu denně nebo ekvivalent. b. Léčba kortikosteroidy ≤ 16 mg dexamethasonu denně nebo ekvivalentní dávka při vstupu do studie, u níž se podle názoru zkoušejícího očekává, že po prvních 4 týdnech léčby ve studii nelze u účastníka vysadit. C. Intraokulární PCNSL bez známek onemocnění mozku. d. SCNSL aktivně podstupuje léčbu extra-CNS onemocnění. E. PCNSL aktivně dostávající souběžnou lokální nebo systémovou léčbu onemocnění CNS.
4. Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo idiopatická trombocytopenická purpura.
5. Anamnéza mrtvice nebo mozkového krvácení do 6 měsíců od zařazení.
6. Anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění, definovaného jako: a. Městnavé srdeční selhání vyšší než New York Heart Association (NYHA) třída II podle funkční klasifikace NYHA. b. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu s 6měsíčním zařazením. C. Závažná srdeční arytmie nebo klinicky významná abnormalita EKG: korigovaná vlna QT (QTcF) > 480 ms na základě Fridericiova vzorce nebo jiné abnormality EKG včetně atrioventrikulární blokády druhého stupně typu II, atrioventrikulární blokády třetího stupně. Účastníkům, kteří mají kardiostimulátor, bude povolena studie navzdory abnormalitám EKG nebo nemožnosti vypočítat QTc.
7. Závažné nebo vysilující plicní onemocnění (klidová dušnost, výrazná dušnost, městnavá obstrukční plicní nemoc).
8. Těžké alergické nebo anafylaktické reakce na léčbu monoklonálními protilátkami v anamnéze.
9. Předchozí Brutonův inhibitor tyrozinkinázy (BTK) nebo léčba anti-PD-1/anti-PD-L1.
10. Jakákoli nemoc nebo stav, který podle názoru zkoušejícího může ovlivnit bezpečnost léčby nebo hodnocení jakéhokoli koncového bodu studie.
11. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo závažná autoimunitní onemocnění v anamnéze; tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na neurologické onemocnění související s imunitou, roztroušenou sklerózu, autoimunitní (demyelinizační) neuropatii, Guillain-Barreův syndrom, myasthenia gravis systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermii, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu chorobu ulcerózní kolitida, autoimunitní hepatitida, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom nebo klinicky manifestní antifosfolipidový syndrom. Poznámka: Účastníci se mohou přihlásit, pokud mají vitiligo, ekzém, diabetes mellitus I. typu nebo endokrinní deficity, včetně tyreoiditidy léčené substitučními hormony včetně fyziologických dávek kortikosteroidů. Účastníci se Sjögrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanými topickou medikací a účastníci s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky nebo protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby, ale jinak by měli být způsobilí.
12. Stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 20 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku, s výjimkou PCNSL a SCNSL. Poznámka: nadledvinové substituční dávky ≤ 20 mg prednisonu denně nebo ekvivalenty jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění; Účastníci mohou používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí).
13. Intersticiální plicní onemocnění nebo neinfekční pneumonitida v anamnéze, s výjimkou těch, které byly vyvolány radiační terapií.
14. Požadavek na léky, které mají silné inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP)3A.
15. Očkování živou vakcínou do 28 dnů od zahájení léčby.
16. Kandidát na transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Účastníci jsou vyloučeni, pokud dostali alogenní transplantaci kmenových buněk do 6 měsíců nebo mají aktivní onemocnění štěpu proti hostiteli vyžadující pokračující imunosupresi.
17. Účastnil se jakékoli výzkumné lékové studie do 28 dnů nebo se nezbavil toxicity jakékoli předchozí chemoterapie na stupeň ≤ 1.
18. Anamnéza dalších aktivních malignit do 2 let od vstupu do studie, s výjimkou adekvátně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku; lokalizovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže; nebo předchozí malignita omezená a léčená lokálně (chirurgie nebo jiná modalita) s léčebným záměrem.
19. Velký chirurgický zákrok za poslední 4 týdny před prvním dnem screeningu.
20. Aktivní a symptomatická plísňová, bakteriální a/nebo virová infekce; séropozitivní stav lidského lymfotropního viru T-buněk typu 1.
21. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitida B (např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitida C (např. detekovaná ribonukleová kyselina [RNA] viru hepatitidy C [HCV]. • Při screeningu budou testovány sérologické markery hepatitidy B/C a virová nálož. Testování hepatitidy B zahrnuje HBsAg, HBcAb a HBsAb a také DNA viru hepatitidy B (HBV) pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), pokud je účastník negativní na HBsAg, ale HBcAb pozitivní (bez ohledu na stav HBsAb). Testování hepatitidy C zahrnuje protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a také HCV RNA pomocí PCR, pokud je účastník pozitivní na protilátky HCV. Účastníci s pozitivním HBsAg a/nebo detekovatelnou hladinou HBV DNA nebo detekovatelnou hladinou HCV RNA (≥ 15 IU/ml) nejsou způsobilí. Účastníci negativní na HBsAg, HBcAb pozitivní a HBV DNA negativní musí podstoupit měsíční screening HBV DNA pomocí PCR. Účastníci pozitivní na HCV protilátky, ale negativní na HCV RNA (definovaná jako < 15 IU) musí podstoupit měsíční screening HCV RNA.
22. Neschopnost dodržovat studijní postupy.
23. Těhotné nebo kojící ženy.
24. Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří odmítají používat přiměřenou antikoncepci, pokud nemají v anamnéze chirurgickou sterilizaci.
25. V současné době užíváte nebo plánujete užívat CNS penetrační terapii, jako je thiotepa, cytarabin, nebo částečně CNS penetranty, o kterých je známo, že jsou aktivní u lymfoidních nádorů, jako je rituximab.
26. Užil nebo plánuje podstoupit jakoukoli chemoterapii, imunoterapii (např. interleukin, interferon, thymoxin) nebo jakoukoli hodnocenou terapii k léčbě leukémie nebo lymfomu během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od prvního podání studovaného léku, včetně Prostředky pronikající do CNS.

POZNÁMKA: Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.