Занубрутиниб (BGB-3111) в комбинации с тислелизумабом (BGB-A317) у участников с В-клеточными злокачественными новообразованиями

Ключевые критерии включения

Участники могут быть включены в исследование только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям:

1. Повышение дозы для Уровней доз 1, 2 и 3: участники с рецидивирующим или рефрактерным В-лимфоидным злокачественным новообразованием, определенным по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), после как минимум 1 линии терапии, при отсутствии доступной терапии с более высоким приоритетом, включая хронический лимфолейкоз. (ХЛЛ)/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ), мантийно-клеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), культура лимфобластов человека (ВКЛ), лимфома маргинальной зоны (МЗЛ), В-клеточная негерминальная центральная (ГЦБ) ДВККЛ, GCB DLBCL, преобразованный FL и преобразование Рихтера (ПРИМЕЧАНИЕ: участники с WM исключены из регистрации с Поправкой 3).
2. Расширение дозы для когорт с 1 по 4: участники с любым из следующих рецидивирующих или рефрактерных лимфоидных злокачественных новообразований, классифицированных ВОЗ, которые получили по крайней мере 1 предшествующую линию стандартной терапии: a. Когорта 1: GCB DLBCL, с клетками происхождения, определенными либо иммуногистохимией, либо профилированием экспрессии генов. б. Когорта 2: не-GCB DLBCL, с клеткой происхождения, определенной либо иммуногистохимией, либо профилированием экспрессии генов. участники, которые трансформировались в DLBCL из другой гистологии, могут быть зачислены в когорту 3. c. Когорта 3: трансформированные лимфоидные злокачественные новообразования, включая, но не ограничиваясь: i. Крупноклеточная трансформация хронического лимфоцитарного лейкоза (трансформация Рихтера). II. Крупноклеточная трансформация других вялотекущих неходжкинских лимфом, классифицированных ВОЗ, включая FL или MZL. д. Когорта 4: гистологически подтвержденная первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) или вторичная лимфома центральной нервной системы (ВЦНС) молочной железы или яичек: i. Должен быть в состоянии переносить люмбальную пункцию и/или постукивание Оммая. II. Должен пройти по крайней мере 1 предшествующую терапию, направленную на центральную нервную систему (ЦНС). III. Наличие паренхиматозного и/или лептоменингеального поражения головного мозга.
3. Возраст ≥ 18 лет, способность и желание предоставить письменное информированное согласие и соблюдение протокола исследования.
4. Поддающееся измерению заболевание для неходжкинской лимфомы, определяемое как ≥ 1 узлового поражения, которое имеет > 15 мм в наибольшем диаметре и может быть точно измерено по крайней мере в 2 измерениях с помощью компьютерной томографии (КТ), или ≥ 1 внеузлового поражения, которое > 10 мм в наибольшем диаметре и может быть точно измерен как минимум в двух измерениях с помощью компьютерной томографии, за исключением PCNSL или SCNSL.
5. Участники с доступным опухолевым поражением должны согласиться на биопсию опухоли при скрининге и еще одну перед введением препарата в Цикл 1, день 8, в идеале взятую из того же опухолевого поражения, для анализа биомаркеров (до первых 12 квалифицированных участников), за исключением PCNSL. Кроме того, участники с ДВККЛ должны иметь архив опухолевой ткани или согласиться на биопсию опухоли для подтверждения подтипа ДВККЛ.
6. Лабораторные параметры, указанные ниже: а. Гематологические: количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л; абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 109 клеток/л; участники с нейтрофилами < 1,0 × 109/л, если только цитопении не являются прямым результатом активного лейкоза или лимфомы, и в этом случае количество тромбоцитов ≥ 35 × 109/л, абсолютное количество нейтрофилов ≥ 0,75 × 109/л допускается. (Примечание: переливание тромбоцитов, проводимое в течение ≤ 7 дней скрининга для повышения количества тромбоцитов до лечения до ≥ 35 x 109/л, запрещено.) б. Печень: общий билирубин ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН) или ≤ 2,0 × ВГН для участников с синдромом Жильбера, аспартатаминотрансаминаза (АСТ) и аланинаминотрансаминаза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН. в. Почки: клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (по оценке по уравнению Кокрофта-Голта или по данным рентгенологического сканирования или 24-часового сбора мочи). участники, нуждающиеся в гемодиализе, будут исключены.
7. Ожидаемая выживаемость не менее 4 месяцев.
8. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
9. Женщины-участницы детородного возраста и нестерильные мужчины должны практиковать по крайней мере 1 из следующих методов контрацепции с партнером (партнерами) на протяжении всего исследования и в течение ≥ 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата: полное воздержание от половых контактов, двойная барьерная контрацепция, внутриматочная контрацепция. устройство или гормональные контрацептивы, начатые по крайней мере за 3 месяца до первой дозы исследуемого препарата.
10. Участники мужского пола не должны сдавать сперму после первоначального приема исследуемого препарата до истечения 180 дней после прекращения приема препарата.

Ключевые критерии исключения

Участники не будут включены в исследование по любой из следующих причин:

1. Известная активная лимфома или лейкемия ЦНС, за исключением когорты 4.
2. Диагноз: макроглобулинемия Вальденстрема (МВ).
3. Для PCNSL и SCNSL (группы 4): a. Требуется кортикостероидная терапия > 16 мг дексаметазона в день или эквивалент. б. Кортикостероидная терапия ≤ 16 мг дексаметазона в день или эквивалент при включении в исследование, от которой, по мнению исследователя, ожидается, что участник не сможет снизить дозу после первых 4 недель исследуемого лечения. в. Внутриглазная ПЛЦНС без признаков заболевания головного мозга. д. SCNSL активно получает лечение по поводу внецентрального заболевания. е. ПКЦНС активно получает сопутствующую местную или системную терапию по поводу заболеваний ЦНС.
4. Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопения пурпура.
5. История инсульта или кровоизлияния в мозг в течение 6 месяцев после регистрации.
6. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, определяемые как: a. Застойная сердечная недостаточность выше, чем класс II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) согласно функциональной классификации NYHA. б. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда с 6 месяцев зачисления. в. Серьезная сердечная аритмия или клинически значимая аномалия ЭКГ: корригированный зубец QT (QTcF) > 480 мс на основании формулы Фридериции или другие аномалии ЭКГ, включая атриовентрикулярную блокаду II степени II, атриовентрикулярную блокаду III степени. Участники с кардиостимулятором будут допущены к исследованию, несмотря на нарушения ЭКГ или невозможность рассчитать интервал QTc.
7. Тяжелое или изнурительное заболевание легких (одышка в покое, выраженная одышка, застойная обструктивная болезнь легких).
8. Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на терапию моноклональными антителами в анамнезе.
9. Предыдущий ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK) или лечение анти-PD-1/анти-PD-L1.
10. Любое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность лечения или оценку любой конечной точки исследования.
11. Активные аутоиммунные заболевания или тяжелые аутоиммунные заболевания в анамнезе; они включают, но не ограничиваются историей иммунных неврологических заболеваний, рассеянного склероза, аутоиммунной (демиелинизирующей) невропатии, синдрома Гийена-Барре, миастении, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, заболеваний соединительной ткани, склеродермии, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Крона. язвенный колит, аутоиммунный гепатит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона или клинически проявляющийся антифосфолипидный синдром. Примечание. Участникам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, экзема, сахарный диабет I типа или эндокринная недостаточность, включая тиреоидит, управляемый заместительной гормональной терапией, включая физиологические дозы кортикостероидов. Участники с синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и участники с положительной серологией, такой как антинуклеарные антитела или антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении, но в остальном они должны соответствовать критериям.
12. Состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 20 мг преднизолона в день или его эквивалента), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата, за исключением ПЛЦНС и СНЛС. Примечание: при отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены дозы для заместительной терапии надпочечников ≤ 20 мг преднизолона или его эквивалентов в сутки; Участникам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией).
13. История интерстициального заболевания легких или неинфекционного пневмонита, за исключением случаев, вызванных лучевой терапией.
14. Требование к лекарствам, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A.
15. Вакцинация живой вакциной в течение 28 дней от начала лечения.
16. Кандидат на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Участники исключаются, если они получили аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение 6 месяцев или имеют активную реакцию «трансплантат против хозяина», требующую постоянной иммуносупрессии.
17. Участвовал в каком-либо экспериментальном исследовании лекарств в течение 28 дней или не оправился от токсичности любой предшествующей химиотерапии до степени ≤ 1.
18. Наличие в анамнезе других активных злокачественных новообразований в течение 2 лет после включения в исследование, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ; локализованная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожи; или предыдущее злокачественное новообразование, ограниченное и леченное локально (хирургическим или другим способом) с целью излечения.
19. Серьезные хирургические вмешательства в течение последних 4 недель до первого дня скрининга.
20. Активная и симптоматическая грибковая, бактериальная и/или вирусная инфекция; Т-клеточный лимфотропный вирус человека типа 1 серопозитивный статус.
21. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный гепатит В (например, поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] реактивный) или гепатит С (например, обнаружена рибонуклеиновая кислота [РНК] вируса гепатита С [HCV]. • Серологические маркеры гепатита В/С и вирусная нагрузка будут проверены при скрининге. Тестирование на гепатит B включает HBsAg, HBcAb и HBsAb, а также ДНК вируса гепатита B (HBV) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), если участник отрицателен на HBsAg, но положителен на HBcAb (независимо от статуса HBsAb). Тестирование на гепатит С включает определение антител к вирусу гепатита С (ВГС), а также определение РНК ВГС с помощью ПЦР, если Участник имеет положительный результат на антитела к ВГС. Участники с положительным HBsAg и/или обнаруживаемым уровнем ДНК ВГВ или обнаруживаемым уровнем РНК ВГС (≥ 15 МЕ/мл) не допускаются. Участники с отрицательным результатом на HBsAg, положительный результат на HBcAb и отрицательный результат на ДНК ВГВ должны ежемесячно проходить скрининг ДНК ВГВ с помощью ПЦР. Участники с положительным результатом на антитела к ВГС, но с отрицательным результатом на РНК ВГС (определяется как <15 МЕ) должны ежемесячно проходить скрининг на РНК ВГС.
22. Неспособность соблюдать процедуры обучения.
23. Беременные или кормящие женщины.
24. Мужчины или женщины детородного возраста, которые отказываются использовать адекватные меры контрацепции, за исключением случаев хирургической стерилизации в анамнезе.
25. В настоящее время принимает или планирует принимать пенетранты ЦНС, такие как тиотепа, цитарабин, или частично пенетранты ЦНС, которые, как известно, активны при лимфоидных опухолях, такие как ритуксимаб.
26. Принимал или планирует пройти какую-либо химиотерапию, иммунотерапию (например, интерлейкин, интерферон, тимоксин) или любую экспериментальную терапию для лечения лейкемии или лимфомы в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после первого введения исследуемого препарата, включая Агенты, проникающие в ЦНС.

ПРИМЕЧАНИЕ. Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.