直接神经刺激手假肢治疗幻肢痛 (EPIONE)

在目前的研究中，将在洛桑大学医院（CHUV，Centre Hospitalier Universitaire Vaudois）进行，将招募 1-2 名患有严重 PLP 的手截肢患者，并在手臂残端植入神经内神经电极，最多 6个月。

神经电极将植入手臂残端的两条神经中。 在日常刺激过程中，电极将通过经皮导线连接到外部刺激器。 在会议期间，将进行选择性神经刺激。 截肢患者将体验到这种感觉（运动、触觉、温度、振动等）源自幻肢。 植入后，研究人员将调查他们能在多大程度上诱发这些感觉，他们将提供刺激疗法，其中包括刺激活动，因此需要患者专注于诱发的感觉。 在治疗之前、期间和之后，将进行一系列评估（在所有 EPIONE 合作伙伴之间标准化以进行比较），以将治疗与患者的 PLP、皮质组织、精神状态等联系起来。

临床评估的时间安排在以下阶段进行：

1. 第一次访问
2. 预检访问
3. 基线和进入
4. 植入
5. 干预期：强化治疗、初步结果、半强化治疗、监测
6. 结果
7. 跟进
8. 外植

国际 EPIONE 合作伙伴（执行不同的干预措施，但进行类似的评估）的程序已标准化，以便能够比较治疗方式。

第一阶段：第一次访问。 受试者被邀请与主要研究者和参与该研究的一位高级研究人员会面，以了解该实验。 只有身为医生的 PI 才能被允许回答与健康和医疗相关的问题。

第二阶段：预筛选。 此阶段在实验开始之前但在受试者签署知情同意书之后进行。 通过问卷调查、测试和访谈，评估受试者是否满足与身体健康（能够接受手术）、抑郁、正常智商和 PLP 相关的纳入标准。 主要研究者将评估结果并决定是否应包括或排除受试者。

第 3 阶段：基线和进入。 该阶段旨在确定未经治疗的疼痛感的稳定性和受试者内部变异性。 在“干预前”状态下，疼痛的日常变异性、评估评分变异性、站点到站点的可变性和主体间可变性的测量控制。 这些方差将在分析中用于估计测量中的基线噪声。 除了用于量化感知的幻肢疼痛和感觉的问卷外，植入前的最后一周还包括皮质映射方法（EEG 和 fMRI）的应用。 在研究的所有阶段，受试者都需要在睡觉前写日记，记录白天 PLP 的发展情况。

第 4 阶段：植入。 在初始阶段后，患者植入了 4 个 TIME-4H（用于人体的横向束内多通道电极版本 4）电极。 TIME-4H 电极的手术植入是在完全麻醉下进行的。 手术过程中，通过上臂内侧20cm的切口游离正中神经和尺神经。 在要植入 TIME-4H 电极的位置，将两条神经的束切开几厘米。 使用附带的针和线将四个 TIME-4H 电极拉入神经束，每个神经中有两个 TIME-4H。 使用 TIME-4H 的专用锚点将电极锚定到神经上。 放置电极后，在闭合伤口之前测试每个 TIME-4H 电极的电气完整性。 电线穿过皮肤引出，伤口闭合。 在手术过程中，受试者接受预防性抗生素治疗。 由于存在耐药性发展的风险，因此在研究后期未给予预防性抗生素。 植入后，只要 PI 认为有必要，受试者就会留在医院，以便能够对手术结果进行常规评估。 受试者将定期清洁和治疗电线离开手臂的伤口，以降低感染风险。 这将由项目组成员的护士进行。 受试者将接受治疗/清洁伤口以及需要注意哪些症状的培训。

第五阶段：干预。 手术后一周，患者将开始每天进行神经刺激。 PLP 和感觉的治疗在刺激治疗之前和之后通过问卷进行评估。 在此阶段进行了多项评估，目的是表征可唤起的感觉，并提供感官刺激疗法以减轻幻肢痛。 根据每天的实验目标和患者的依从性，将每天（周末除外）执行刺激程序，每天最多 3 小时。

体验将持续 12 到最多 20 周，并将分为四个不同的阶段：

1. 强化治疗（从第 1 周到第 4 周）；在此期间，实验将从周一到周五每天进行；
2. 初步结果（第 5 周）；在这一周内，每周一到周五每天进行实验；它将包括问卷调查和皮层映射（脑电图和功能磁共振成像）。
3. 半强化治疗（第 6 至 11 周）；在此期间，实验将每周仅进行两天，即周一和周二（或患者愿意的其他连续两天）；

4. 监测（从第12周到实验结束，但不迟于第20周）；在此期间，每周仅在星期一进行一次实验（可根据患者和工作团队的情况更改日期）；在此期间，只有在治疗 PLP 的试验成功的情况下，VAS 评分将比之前试验期间达到的最低分数高 2 分，或者如果其他类型的与植入物使用相关的必需品将会出现。

   计划在初步结果期间和治疗结束时（第 6 阶段）进行皮质映射（EEG 和 fMRI）。

   执行刺激的目的是诱导对受试者有意义的感官输入，从而诱导皮质组织的正常化和 PLP 的缓解。 这是通过执行活动（程序）来实现的，这些活动（程序）将缺失的肢体重新引入主体的身体形象。

   将执行实验的程序 1 (Pr1) 以表征 TIME-4H 电极的每个通道。 Pr1 将执行：

   • 在强化阶段： • 植入后第一周的前三天； • 接下来数周的第一天（为了记录数周内产生的感觉的位置、类型和强度以及充电的下限和上限的可能变化）；
   • 在半强化阶段： • 数周的第一天（为了记录数周内产生的感觉的位置、类型和强度以及充电的下限和上限的可能变化）；
   • 在监测阶段： • 实验将在一周中的哪一天进行（以记录产生的感觉的位置、类型和强度以及电荷的下限和上限的可能变化，超过周）。 只有在稳定地图中观察到变化，并且只有在观察到变化的活动站点上，才会重新执行映射。

   实验的程序 2 (Pr2) 将旨在测量患者和电极系统的阻抗，以表征它，研究连续几天可能发生的变化，并最终将其与阈值下限和上限的变化相关联在同一时期的电流。 Pr2 将执行：

   • 在强化阶段：

     • 每周的第一天

   • 在半强化阶段：

     • 一周的第一天

   • 在监测阶段： • 实验将在一周中的哪一天进行

   计划 3 (Pr3) 将旨在探索同步异步或同步多通道神经内电刺激的不同策略。 执行该计划的目的是尝试不同的渠道组合，并确定治疗入组患者幻肢痛的最佳模式。 Pr3 将执行：

   • 在强化阶段：

     • 植入后第一周的最后两天；

     • 接下来几周的第二天

   • 在半强化阶段： • 每周的第一天
   • 在监测阶段： • 实验将在一周中的哪一天进行。 在治疗计划 (Tr) 期间，研究人员将测试利用用户自愿控制的机械手中（或上方）传感器的转换信号来驱动电刺激器产生的刺激的可能性。

   更具体地说，研究人员将要求患者执行几项任务（取决于能力、可用性和动机）：

   1. 使用假手执行不同的力量水平（最多 8 级）
   2. 识别物体的物理特性
   3. 实施例试验
   4. 功能改进测试

   Tr 将执行：

   - 在强化阶段：

   • 第二周的第三天到第五天；
   • 接下来几周的每一天——在半强化阶段：
   • 试验的两天 - 在监测阶段：
   • 实验将在一周中的哪一天进行

   阶段 6：结果。 治疗后进行一系列评估（问卷调查和皮层映射）以评估治疗效果。 在结果和随后的后续阶段不进行刺激治疗。

   第 7 阶段：跟进。 在后续阶段，将评估缓解疼痛的任何效果消失所需的时间（问卷调查）。

   阶段 8：外植。 如果出现感染、脸红、肿胀、疼痛或其他导致无法连续植入的并发症，将取出电极并用抗生素治疗受试者。 TIME-4H 电极的外植可在治疗阶段结束时进行。 外植将在完全麻醉下进行。 通过插入上臂内侧的皮肤获得通路。 TIME-4H 电极被自由解剖，螺纹切割，植入物从神经中拉出并移除。 移植后将进行正常伤口处理，并根据标准程序拆线。

   受试者的研究持续时间将受到最大 TIME-4H 植入持续时间的限制，该持续时间已设置为最长 6 个月。