SRA737 联合吉西他滨加顺铂或吉西他滨单独用于晚期癌症患者的 1/2 期试验
口服 SRA737（一种 Chk1 抑制剂）联合吉西他滨加顺铂或吉西他滨单独用于晚期癌症患者的 1/2 期试验
该临床研究的目的是建立安全性概况，确定最大耐受剂量 (MTD) 并推荐 SRA737 与低剂量吉西他滨联合的 2 期剂量 (RP2D) 和时间表；并评估 SRA737 联合低剂量吉西他滨在前瞻性选择的具有遗传定义肿瘤的受试者中的疗效，这些受试者根据以下因素预测对 Chk1 抑制敏感：肿瘤组织或 ctDNA 的遗传图谱、HPV 状态和种系 BRCA1 和BRCA2 基因状态。 将研究经常以这些因素为特征的特定癌症适应症。
临床前和临床数据支持这样的假设，即活性剂量的 SRA737 可能会被亚治疗剂量的吉西他滨强烈增强，这应该会产生临床疗效。 为了检验这一假设，本研究正在探索 SRA737 与低剂量吉西他滨的组合。
研究概览
详细说明
SRA737 是一种强效、高选择性、口服生物可利用的 Chk1 小分子抑制剂，Chk1 是细胞周期进程和 DNA 损伤反应 (DDR) 复制应激反应的关键调节剂。 在癌细胞中，内在复制应激 (RS) 由致癌基因（例如 CCNE1 或 MYC）、DNA 修复机制中的基因突变（例如 BRCA1 或 FA）、导致细胞周期失调的基因突变（例如， TP53 或 RAD50) 或其他基因组改变。 这种复制压力导致持续的 DNA 损伤和基因组不稳定，从而导致对 Chk1 的生存依赖性增加。 因此，SRA737 对 Chk1 的靶向抑制可能对内在 RS 升高的癌细胞具有综合致死性。
Chk1 在介导细胞对 RS 的反应中的关键作用提供了将 SRA737 与亚治疗浓度的 RS 诱导剂吉西他滨结合的机会。 低浓度的吉西他滨会导致细胞周期 S 期延长，并在不引起明显细胞毒性的情况下诱导 RS 的标志。 吉西他滨通过诱导停滞的复制叉来诱导 RS，从而极大地耗尽 DNA 复制构建块并靶向增殖细胞。 作为回应，Chk1 在 RS 的情况下在稳定和保存复制叉复合物、防止灾难性复制叉崩溃和双链断裂方面具有重要作用。 广泛的临床前数据以及临床数据支持 Chk1 抑制与吉西他滨之间的协同相互作用。
本临床研究的目的是：建立安全性概况，确定 MTD，并提出 RP2D 和 SRA737 联合低剂量吉西他滨的时间表。 此外，该研究旨在评估 SRA737 联合低剂量吉西他滨在前瞻性选择的肿瘤受试者中的初步疗效，这些受试者预测对 Chk1 抑制具有敏感性。
该临床研究包括三个阶段：
- 标准剂量三联组合剂量递增阶段 1。 这一阶段已经结束，评估了 SRA737 与标准剂量吉西他滨和顺铂在实体瘤受试者中的三联组合。
- 低剂量吉西他滨组合剂量递增阶段 1。除低剂量吉西他滨外，3 至 6 名受试者的队列正在间歇性地接受递增剂量的 SRA737，直至达到组合 MTD。 吉西他滨的剂量或频率也可以在此过程中减少，并且可以考虑 SRA737 的替代给药方案。 当 SRA737 达到 MTD 或最低有效剂量范围时，或观察到抗肿瘤活性的证据时，吉西他滨剂量可能会增加，同时 SRA737 剂量相应减少，以确保安全。
- 低剂量吉西他滨组合队列扩展阶段 2。在确定 MTD 和/或 RP2D 后，该试验将探索 SRA737 加低剂量吉西他滨在前瞻性选择的受试者中的初步疗效，这些受试者的肿瘤具有与复制增加相关的基因组改变压力，并且假设通过合成致死性对 Chk1 抑制更敏感。 如果有抗肿瘤活性的证据，或者如果 SRA737 的最低血浆浓度维持在预期持续 Chk1 抑制的阈值以上，则可以在完成剂量递增和 MTD 或 RP2D 测定之前开始招募扩展队列在给药后 24 小时。
这一阶段的目标是将基因选择的患者纳入四个扩展队列，这些患者来自预计具有高患病率的此类改变的特定适应症，包括局部晚期或转移性：
- 高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC)，
- 小细胞肺癌（SCLC）；
- 软组织肉瘤 (STS);和
- 宫颈癌/肛门生殖器癌。
为了符合加入这些队列的资格，受试者的肿瘤必须具有根据以下因素预测对 Chk1 抑制敏感性的证据：
- 对于具有 HGSOC 的受试者，记录的体细胞或种系 BRCA1 和 BRCA2 野生型状态将授予资格，而无需进行前瞻性遗传分析。 如果记录的 BRCA 状态不可用，可以前瞻性地进行基因分析以确定资格。
- 基于该人群中肿瘤抑制基因（例如 TP53 和 RB1）中癌症相关改变的高流行率，患有 SCLC 的受试者不需要进行前瞻性基因分析。
对于患有 STS 的受试者，以及任何其他对其进行前瞻性基因分析的受试者，资格将由申办者对以下类别基因中检测到的遗传异常的审查来确定：
- 调节 G1 细胞周期进展/停滞的关键抑癌基因，如 RB1、TP53 等。
- DNA 损伤反应途径包括 ATM、BRCA1、BRCA2、错配修复基因改变和/或高微卫星不稳定性。
- 复制压力的遗传指标，例如 Chk1 或 ATR 或其他相关基因的功能获得/扩增。
- 致癌驱动因子，如 MYC、CCNE1 等。
- 对于患有肛门生殖器癌的受试者，已知的 HPV 阳性状态将赋予资格，而无需进行前瞻性基因分析。 如果 HPV 状态未知或不阳性，可以前瞻性地进行基因分析（或适当时进行 HPV 检测）以确定资格。 患有宫颈癌或肛门鳞状细胞癌的受试者符合条件，无需根据这些人群中 HPV 阳性率非常高的流行率进行前瞻性基因分析。
肿瘤遗传学将使用下一代测序来确定。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Glasgow、英国、G12 0YN
- The Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Leeds、英国、LS9 7TF
- Leeds Teaching Hospital of St James University Hospital
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Leicester、英国、LE1 5WW
- University Hospital of Leceister NHS TRUST
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London、英国、W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute
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London、英国、WC1E 6BT
- University College London
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London、英国、SE1 9RT
- Guy's and St Thomas'
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Manchester、英国、M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Newcastle upon Tyne、英国、NE7 7DN
- Freeman Hospital
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Sheffield、英国、S10 2SJ
- Sheffield Teaching Hospitals
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London
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Sutton、London、英国、SM2 5PT
- Royal Marsden Hospital
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Northern Ireland
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Belfast、Northern Ireland、英国、BT9 7AB
- Belfast City Hospital
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Oxford
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Headington、Oxford、英国、OX3 7LE
- Oxford University Hospitals
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Whitchurch
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Cardiff、Whitchurch、英国、CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre
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Wirral
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Bebington、Wirral、英国、CH63 4JY
- The Clatterbridge Cancer Centre
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Barcelona、西班牙、08036
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona、西班牙、08035
- Hospital Universitario Vall d'Hebron
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Madrid、西班牙、28041
- Hospital Universitario 12 de Octobre
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Madrid、西班牙、28040
- START Madrid
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Málaga、西班牙、29010
- Hospital Universitario Virgen de la Victoria
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Valencia、西班牙、46010
- Biomedical Research Institute INCLIVA
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
关键纳入标准：
- 对于剂量递增：具有局部晚期或转移性、经组织学或细胞学证实的实体瘤、在常规治疗后复发或进展的受试者
- 至少12周的预期寿命
- 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态 0-1
- 必须符合选定的血液学和生化实验室指标
- 存档肿瘤组织或可触及的肿瘤并愿意同意进行活检
仅扩展：
经组织学或细胞学证实的下列类型的晚期恶性肿瘤，认为其他常规疗法不适合：
- 高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC)
- 小细胞肺癌
- 软组织肉瘤
- 宫颈癌/肛门生殖器癌
- 符合 RECIST v1.1 的可测量疾病
受试者必须根据以下因素预测对 Chk1 抑制的敏感性：肿瘤组织或 ctDNA 的遗传图谱、HPV 状态以及种系 BRCA1 和 BRCA2 基因状态。 所有受试者都将进行肿瘤组织或 ctDNA 的基因分析；如果需要评估 Chk1 敏感性或以其他方式回顾性地进行分析，将前瞻性地进行分析。
- 对于具有 HGSOC 的受试者，记录的体细胞或种系 BRCA1 和 BRCA2 野生型状态将授予资格，而无需进行前瞻性遗传分析。 如果记录的 BRCA 状态不可用，可以前瞻性地进行基因分析以确定资格。
- 基于该人群中肿瘤抑制基因（例如 TP53 和 RB1）中癌症相关改变的高流行率，患有 SCLC 的受试者不需要进行前瞻性基因分析。
对于患有 STS 的受试者，以及任何其他对其进行前瞻性基因分析的受试者，资格将由申办者对以下类别基因中检测到的遗传异常的审查来确定：
调节 G1 细胞周期进展/停滞的关键抑癌基因，如 RB1、TP53 等。 对于相关癌症，人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性状态也被视为符合条件。
- DNA 损伤反应途径包括 ATM、BRCA1、BRCA2、错配修复基因改变和/或高微卫星不稳定性。
- 复制压力的遗传指标，例如 Chk1 或 ATR 或其他相关基因的功能获得/扩增。
- 致癌驱动因子，如 MYC、CCNE1 等。
- 对于患有肛门生殖器癌的受试者，已知的 HPV 阳性状态将赋予资格，而无需进行前瞻性基因分析。 如果 HPV 状态未知或不阳性，可以前瞻性地进行基因分析（或适当时进行 HPV 检测）以确定资格。 患有宫颈癌或肛门鳞状细胞癌的受试者符合条件，无需根据这些人群中 HPV 阳性率非常高的流行率进行前瞻性基因分析。
关键排除标准：
在接受 SRA737 之前注明的时间范围内接受过以下先前或当前的抗癌治疗，并且已从毒性中恢复：
- 2周内放疗、化疗、PARP抑制剂、其他靶向治疗或其他IMPs
- 6 周内使用亚硝基脲或丝裂霉素 C
- 在任何时候使用过 Chk1 抑制剂的任何先前治疗或在 6 个月内使用过 ATR 抑制剂的先前治疗
- 不超过 3 个既往晚期疾病治疗方案（不适用于 HGSOC 扩展队列）
- 过去 2 年内的其他恶性肿瘤，经过充分治疗的肿瘤除外
- 如果研究者认为受试者极有可能经历临床上显着的骨髓抑制
- 先前治疗的持续毒性表现大于 NCI-CTCAE 1 级
- 吉西他滨过敏史
- 新的或进行中的脑转移。 在 8 周内无症状且放射学稳定且在此期间未接受类固醇治疗的脑转移受试者可经申办者批准纳入。
- 非恶性全身性疾病导致的高医疗风险
- 乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV 血清学阳性
- 严重的心脏病、基线时左心室射血分数 < 45%、过去 6 个月内有心肌缺血史，或既往有需要治疗的心律失常史，除非申办者批准。
- 在过去 8 周内进行过骨髓移植或广泛放疗超过 25% 的骨髓
- 花生过敏
- 成年 QTcF > 450 毫秒，成年女性 > 470 毫秒
- 可能显着改变 SRA737 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病
- 不咀嚼或压碎就无法吞服胶囊
- 参加者或计划参加另一项介入性临床试验
- 调查员认为不会使受试者成为良好候选人的任何其他情况
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：标准剂量三联组合
SRA737 将在每个 21 天周期的第 2、3、9 和 10 天口服给药。
在开始第一个 PK 分析周期之前的 4 至 7 天内，受试者将接受单剂量的 SRA737。
吉西他滨将在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天静脉内给药。
顺铂将在每个 21 天周期的第 1 天给药。
如果受试者安全地获得临床益处并且能够遵循研究的要求，则他们可以继续接受研究治疗。
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实验性的：低剂量吉西他滨组合
SRA737 将在每个 28 天周期的第 2、3、9、10、16 和 17 天口服给药。
在开始第一个周期之前的 4 至 7 天内，受试者将接受单剂 SRA737。
吉西他滨将在每个 28 天周期的第 1、8 和 15 天静脉内给药。
如果受试者安全地获得临床益处并且能够遵循研究的要求，则他们可以继续接受研究治疗。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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通过 CTCAE4.03 评估的发生不良事件的受试者数量
大体时间：最后一次 SRA737 给药后最多 30 天
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最后一次 SRA737 给药后最多 30 天
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SRA737 与吉西他滨联合给药的最大耐受剂量
大体时间：剂量递增阶段的第 1 周期（28 天）
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剂量递增阶段的第 1 周期（28 天）
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推荐的 2 期 SRA737 剂量与吉西他滨联合使用。
大体时间：最后一次 SRA737 给药后最多 30 天
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最后一次 SRA737 给药后最多 30 天
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Study Director、Sierra Oncology LLC - a GSK company
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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