Испытание фазы 1/2 SRA737 в комбинации с гемцитабином плюс цисплатин или только гемцитабином у субъектов с прогрессирующим раком

SRA737 представляет собой мощный, высокоселективный, перорально биодоступный низкомолекулярный ингибитор Chk1, ключевого регулятора прогрессирования клеточного цикла и ответа на стресс репликации DNA Damage Response (DDR). В раковых клетках внутренний стресс репликации (RS) индуцируется такими факторами, как онкогены (например, CCNE1 или MYC), генетические мутации в механизме репарации ДНК (например, BRCA1 или FA), генетические мутации, приводящие к нарушению регуляции клеточного цикла (например, TP53 или RAD50) или другие геномные изменения. Этот стресс репликации приводит к стойкому повреждению ДНК и нестабильности генома, что приводит к повышенной зависимости выживания от Chk1. Следовательно, направленное ингибирование Chk1 с помощью SRA737 может быть синтетически летальным для раковых клеток с повышенным внутренним RS.

Критическая роль Chk1 в опосредовании клеточных ответов на RS дает возможность комбинировать SRA737 с субтерапевтическими концентрациями агента, индуцирующего RS, гемцитабина. Низкие концентрации гемцитабина вызывают удлинение S-фазы клеточного цикла и индуцируют признаки RS, не вызывая явной цитотоксичности. Гемцитабин глубоко истощает строительные блоки репликации ДНК и нацеливается на пролиферирующие клетки, индуцируя RS посредством индукции застопорившихся вилок репликации. В ответ Chk1 играет важную роль в стабилизации и сохранении комплексов вилки репликации в контексте RS, предотвращая катастрофический коллапс вилки репликации и двухцепочечные разрывы. Обширные доклинические данные, а также клинические данные подтверждают синергетическое взаимодействие между ингибированием Chk1 и гемцитабином.

Цель этого клинического исследования: установить профиль безопасности, определить MTD и предложить RP2D и график для SRA737 в сочетании с гемцитабином в низких дозах. Кроме того, исследование направлено на оценку предварительной эффективности SRA737 в сочетании с низкой дозой гемцитабина у проспективно отобранных субъектов с опухолями, у которых предсказывается чувствительность к ингибированию Chk1.

Это клиническое исследование состоит из трех фаз:

1. Стандартная доза Triplet Combo Повышение дозы Фаза 1. Эта фаза, которая завершилась, оценивала тройную комбинацию SRA737 со стандартной дозой гемцитабина и цисплатина у субъектов с солидными опухолями.
2. Комбинированная доза гемцитабина с низкой дозой. Фаза 1 повышения дозы. Группам из 3–6 субъектов вводят возрастающие дозы SRA737 по прерывистой схеме в дополнение к низкой дозе гемцитабина до тех пор, пока не будет достигнута комбинированная MTD. Доза или частота введения гемцитабина также могут быть снижены во время этого процесса, и могут быть рассмотрены альтернативные схемы дозирования SRA737. При достижении MTD или диапазона минимальной эффективной дозы для SRA737 или при наличии признаков противоопухолевой активности доза гемцитабина может быть увеличена с соответствующим снижением дозы SRA737, если это необходимо для безопасности.
3. Расширение когорты комбо с низкими дозами гемцитабина, фаза 2. После выявления MTD и/или RP2D в исследовании будет изучена предварительная эффективность SRA737 в сочетании с низкими дозами гемцитабина у проспективно отобранных субъектов с опухолями, которые содержат геномные изменения, связанные с повышенной репликацией. стресс, и предполагается, что они более чувствительны к ингибированию Chk1 посредством синтетической летальности. В качестве альтернативы набор в дополнительные когорты может начаться до завершения повышения дозы и определения MTD или RP2D, если есть доказательства противоопухолевой активности или если минимальная концентрация SRA737 в плазме поддерживается выше порога, при котором ожидается устойчивое ингибирование Chk1. через 24 часа после приема.

Эта фаза нацелена на включение генетически отобранных пациентов в четыре дополнительные когорты по конкретным показаниям, для которых прогнозируется высокая распространенность таких изменений, включая местно-распространенные или метастатические:

• высокодифференцированный серозный рак яичников (HGSOC),
• мелкоклеточный рак легкого (МРЛ);
• саркома мягких тканей (СМТ); и
• рак шейки матки/аногенитальный рак.

Чтобы претендовать на зачисление в эти когорты, опухоль субъекта должна иметь доказательства прогнозируемой чувствительности к ингибированию Chk1 на основе таких факторов, как:

• Для субъектов с HGSOC задокументированный статус дикого типа соматических или зародышевых BRCA1 и BRCA2 будет предоставлять право на участие без требования проспективного генетического профиля. Если документально подтвержденный статус BRCA недоступен, генетическое профилирование может быть выполнено проспективно для определения соответствия требованиям.
• Субъекты с SCLC имеют право на проспективное генетическое профилирование без необходимости на основании очень высокой распространенности связанных с раком изменений в генах-супрессорах опухоли (например, TP53 и RB1) в этой популяции.

• Для субъектов с СТС и любых других лиц, для которых генетическое профилирование проводится проспективно, право на участие будет определяться спонсорской проверкой генетических аномалий, обнаруженных в генах в следующих категориях:

  • Ключевые гены-супрессоры опухолей, регулирующие прогрессирование/остановку клеточного цикла G1, такие как RB1, TP53 и т. д.
  • Путь ответа на повреждение ДНК, включающий ATM, BRCA1, BRCA2, генетические изменения репарации несоответствия и/или высокую микросателлитную нестабильность.
  • Генетические индикаторы репликативного стресса, такие как усиление функции/амплификация Chk1 или ATR или другого родственного гена.
  • Онкогенные драйверы, такие как MYC, CCNE1 и т. д.
• Для субъектов с аногенитальным раком известный положительный статус ВПЧ дает право на участие без требования проспективного генетического профиля. Если статус ВПЧ неизвестен или не является положительным, можно проспективно провести генетическое профилирование (или тестирование на ВПЧ, если это необходимо) для определения соответствия требованиям. Субъекты с раком шейки матки или плоскоклеточным раком заднего прохода имеют право на проспективное генетическое профилирование без требования на основании очень высокой распространенности ВПЧ-позитивности в этих популяциях.

Генетика опухоли будет определяться с помощью секвенирования нового поколения.