Een fase 1/2-onderzoek van SRA737 in combinatie met gemcitabine plus cisplatine of alleen gemcitabine bij proefpersonen met gevorderde kanker

SRA737 is een krachtige, zeer selectieve, oraal biologisch beschikbare remmer van kleine moleculen van Chk1, een belangrijke regulator van de celcyclusprogressie en de DNA Damage Response (DDR) replicatiestressrespons. In kankercellen wordt intrinsieke replicatiestress (RS) geïnduceerd door factoren zoals oncogenen (bijv. CCNE1 of MYC), genetische mutaties in DNA-reparatiemachines (bijv. BRCA1 of FA), genetische mutaties die leiden tot een ontregelde celcyclus (bijv. TP53 of RAD50) of andere genomische veranderingen. Deze replicatiestress resulteert in aanhoudende DNA-schade en genomische instabiliteit, wat leidt tot een grotere afhankelijkheid van Chk1 om te overleven. Gerichte remming van Chk1 door SRA737 kan daarom synthetisch dodelijk zijn voor kankercellen met verhoogde intrinsieke RS.

De cruciale rol van Chk1 bij het mediëren van cellulaire reacties op RS biedt de mogelijkheid om SRA737 te combineren met subtherapeutische concentraties van het RS-inducerende middel gemcitabine. Lage concentraties gemcitabine veroorzaken een verlengde S-fase van de celcyclus en induceren kenmerken van RS zonder openlijke cytotoxiciteit te veroorzaken. Gemcitabine put de bouwstenen van DNA-replicatie grondig uit en richt zich op prolifererende cellen door RS te induceren door inductie van vastgelopen replicatievorken. Als reactie daarop speelt Chk1 een belangrijke rol bij het stabiliseren en behouden van replicatievorkcomplexen in de context van RS, waardoor catastrofale replicatievorkinstorting en dubbelstrengsbreuken worden voorkomen. Uitgebreide preklinische gegevens, evenals klinische gegevens, ondersteunen de synergetische interactie tussen Chk1-remming en gemcitabine.

Het doel van deze klinische studie is om: het veiligheidsprofiel vast te stellen, de MTD te bepalen en een RP2D en schema voor te stellen voor SRA737 in combinatie met een lage dosis gemcitabine. Daarnaast heeft de studie tot doel de voorlopige werkzaamheid van SRA737 in combinatie met een lage dosis gemcitabine te evalueren bij prospectief geselecteerde proefpersonen met tumoren waarvan de gevoeligheid voor Chk1-remming is voorspeld.

Deze klinische studie bestaat uit drie fasen:

1. Een standaard dosis triplet combo dosisescalatie fase 1. Deze fase, die is afgerond, evalueerde een tripletcombinatie van SRA737 met standaarddosis gemcitabine en cisplatine bij proefpersonen met solide tumoren.
2. Een lage dosis gemcitabine-combinatiedosisescalatie Fase 1. Cohorten van 3 tot 6 proefpersonen krijgen stijgende doses SRA737 volgens een intermitterend schema naast een lage dosis gemcitabine totdat de combinatie-MTD is bereikt. De dosis of frequentie van gemcitabine kan tijdens dit proces ook worden verlaagd en er kunnen alternatieve doseringsschema's voor SRA737 worden overwogen. Wanneer de MTD of een minimaal werkzaam dosisbereik voor SRA737 is bereikt, of wanneer tekenen van antitumoractiviteit worden waargenomen, kan de dosis gemcitabine worden verhoogd met overeenkomstige verlagingen van de dosis SRA737, indien nodig voor de veiligheid.
3. Een laaggedoseerde gemcitabine-combocohortuitbreiding Fase 2. Nadat de MTD en/of RP2D is geïdentificeerd, zal de studie de voorlopige werkzaamheid onderzoeken van SRA737 plus lage dosis gemcitabine bij prospectief geselecteerde proefpersonen met tumoren die genomische veranderingen bevatten die verband houden met verhoogde replicatie stress en waarvan wordt verondersteld dat ze gevoeliger zijn voor Chk1-remming via synthetische letaliteit. Inschrijving voor uitbreidingscohorten kan als alternatief beginnen vóór de voltooiing van de dosisescalatie en bepaling van MTD of RP2D, als er aanwijzingen zijn voor antitumoractiviteit of als de minimale plasmaconcentratie van SRA737 boven een drempel wordt gehouden waarop aanhoudende Chk1-remming wordt verwacht 24 uur na toediening.

Deze fase is gericht op de inschrijving van genetisch geselecteerde patiënten in vier uitbreidingscohorten van specifieke indicaties waarvan wordt voorspeld dat ze een hoge prevalentie van dergelijke veranderingen hebben, waaronder lokaal gevorderd of gemetastaseerd:

• hoogwaardige sereuze eierstokkanker (HGSOC),
• kleincellige longkanker (SCLC);
• wekedelensarcoom (STS); En
• baarmoederhalskanker/anogenitale kanker.

Om in aanmerking te komen voor opname in deze cohorten, moet de tumor van de proefpersoon bewijs hebben van voorspelde gevoeligheid voor Chk1-remming op basis van factoren zoals:

• Voor proefpersonen met HGSOC, zal gedocumenteerde somatische of kiembaan BRCA1 en BRCA2 wild-type status in aanmerking komen zonder vereiste voor prospectieve genetische profilering. Als er geen gedocumenteerde BRCA-status beschikbaar is, kan prospectief genetische profilering worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt.
• Proefpersonen met SCLC komen zonder vereiste in aanmerking voor prospectieve genetische profilering op basis van een zeer hoge prevalentie van kankergerelateerde veranderingen in de tumorsuppressorgenen (bijv. TP53 en RB1) in deze populatie.

• Voor proefpersonen met STS, en alle anderen voor wie genetische profilering prospectief wordt uitgevoerd, wordt bepaald of de sponsor in aanmerking komt voor genetische afwijkingen die zijn gedetecteerd in genen in de volgende categorieën:

  • Belangrijke tumorsuppressorgenen die de voortgang / arrestatie van de G1-celcyclus reguleren, zoals RB1, TP53, enz.
  • De reactieroute voor DNA-schade, waaronder ATM, BRCA1, BRCA2, mismatch-reparatie genetische veranderingen en/of hoge microsatellietinstabiliteit.
  • Genetische indicatoren van replicatieve stress, zoals functiewinst/amplificatie van Chk1 of ATR of een ander gerelateerd gen.
  • Oncogene stuurprogramma's zoals MYC, CCNE1, enz.
• Voor proefpersonen met anogenitale kanker zal een bekende HPV-positieve status in aanmerking komen zonder dat prospectieve genetische profilering vereist is. Als de HPV-status niet bekend is of niet positief is, kan prospectief genetisch profileren (of eventueel HPV-testen) worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt. Proefpersonen met baarmoederhalskanker of plaveiselcelcarcinoom van de anus komen zonder vereiste in aanmerking voor prospectieve genetische profilering op basis van de zeer hoge prevalentie van HPV-positiviteit in deze populaties.

Tumorgenetica zal worden bepaald met behulp van Next-Generation Sequencing.