진행성 암 환자에서 젬시타빈 + 시스플라틴 또는 젬시타빈 단독 병용 SRA737의 1/2상 시험
진행성 암 환자에서 젬시타빈 플러스 시스플라틴 또는 젬시타빈 단독과 함께 제공되는 경구용 SRA737(Chk1 억제제)의 1/2상 시험
이 임상 연구의 목적은 안전성 프로파일을 확립하고, 최대 내약 용량(MTD)을 결정하고, 저용량 젬시타빈과 병용한 SRA737의 2상 용량(RP2D) 및 일정을 권장하는 것입니다. 종양 조직 또는 ctDNA의 유전적 프로파일링, HPV 상태 및 생식계열 BRCA1 및 BRCA2 유전자 상태. 이러한 요인을 자주 특징으로 하는 특정 암 징후가 연구될 것입니다.
전임상 및 임상 데이터는 SRA737의 활성 용량이 준치료 용량의 젬시타빈에 의해 강력하게 강화될 수 있다는 가설을 뒷받침하며, 이는 임상 효능으로 이어져야 합니다. 이 가설을 테스트하기 위해 저용량 젬시타빈과 조합된 SRA737이 이 연구에서 탐구되고 있습니다.
연구 개요
상세 설명
SRA737은 세포 주기 진행 및 DNA 손상 반응(DDR) 복제 스트레스 반응의 주요 조절자인 Chk1의 강력하고 선택성이 높으며 경구로 생체 이용 가능한 소분자 억제제입니다. 암세포에서 내재적 복제 스트레스(RS)는 발암유전자(예: CCNE1 또는 MYC), DNA 복구 기계의 유전적 돌연변이(예: BRCA1 또는 FA), 세포 주기 조절 장애로 이어지는 유전적 돌연변이(예: TP53 또는 RAD50) 또는 기타 게놈 변경. 이 복제 스트레스는 지속적인 DNA 손상과 게놈 불안정성을 초래하여 생존을 위해 Chk1에 대한 의존도를 높입니다. 따라서 SRA737에 의한 Chk1의 표적 억제는 내인성 RS가 상승된 암세포에 종합적으로 치명적일 수 있습니다.
RS에 대한 세포 반응을 매개하는 Chk1의 중요한 역할은 SRA737을 RS 유도제 젬시타빈의 준치료 농도와 결합할 수 있는 기회를 제공합니다. 낮은 농도의 젬시타빈은 연장된 세포 주기 S-단계를 유발하고 명백한 세포 독성을 유발하지 않고 RS의 특징을 유도합니다. 젬시타빈은 DNA 복제 빌딩 블록을 완전히 고갈시키고 지연된 복제 포크의 유도를 통해 RS를 유도함으로써 증식하는 세포를 표적으로 삼습니다. 이에 대한 응답으로 Chk1은 RS와 관련하여 복제 포크 복합체를 안정화하고 보존하여 치명적인 복제 포크 붕괴 및 이중 가닥 절단을 방지하는 데 중요한 역할을 합니다. 광범위한 전임상 데이터와 임상 데이터는 Chk1 억제와 젬시타빈 사이의 상승적 상호작용을 뒷받침합니다.
이 임상 연구의 목적은 안전성 프로파일을 확립하고, MTD를 결정하고, 저용량 젬시타빈과 조합된 SRA737에 대한 RP2D 및 일정을 제안하는 것입니다. 또한 이 연구는 Chk1 억제에 대한 민감성이 예상되는 종양이 있는 전향적으로 선택된 피험자에서 저용량 젬시타빈과 병용한 SRA737의 예비 효능을 평가하는 것을 목표로 합니다.
이 임상 연구는 세 단계로 구성됩니다.
- 표준 용량 삼중 항 콤보 용량 증량 단계 1. 결론을 내린 이 단계에서는 고형 종양이 있는 피험자를 대상으로 SRA737과 표준 용량의 젬시타빈 및 시스플라틴의 삼중 조합을 평가했습니다.
- 저용량 젬시타빈 복합 용량 증량 단계 1. 3~6명의 피험자 코호트에게 복합 MTD에 도달할 때까지 저용량 젬시타빈 외에 간헐적인 일정으로 SRA737의 증량 용량을 투여합니다. 이 과정에서 젬시타빈의 용량 또는 빈도도 감소할 수 있으며 SRA737에 대한 대체 투여 일정을 고려할 수 있습니다. SRA737에 대한 MTD 또는 최소 유효 용량 범위에 도달했거나 항종양 활성의 증거가 관찰된 경우 젬시타빈 용량을 증량하고 안전을 위해 필요에 따라 SRA737 용량을 감소시킬 수 있습니다.
- 저용량 젬시타빈 콤보 코호트 확장 2상. MTD 및/또는 RP2D가 확인된 후, 이 시험은 증가된 복제와 관련된 게놈 변경을 포함하는 종양이 있는 전향적으로 선택된 피험자에서 SRA737과 저용량 젬시타빈의 예비 효능을 탐색합니다. 스트레스와 합성 치사율을 통해 Chk1 억제에 더 민감한 것으로 가정됩니다. 확장 코호트에 대한 등록은 항종양 활성의 증거가 있거나 SRA737의 최소 혈장 농도가 지속적인 Chk1 억제가 예상되는 역치 이상으로 유지되는 경우 용량 증량 및 MTD 또는 RP2D의 결정 전에 대안적으로 시작할 수 있습니다. 투여 후 24시간 후.
이 단계는 유전적으로 선택된 환자를 국소 진행성 또는 전이성을 포함하여 그러한 변이의 유병률이 높을 것으로 예상되는 특정 적응증에서 4개의 확장 코호트로 등록하는 것을 목표로 합니다.
- 고급 장 액성 난소 암 (HGSOC),
- 소세포 폐암(SCLC);
- 연조직 육종(STS); 그리고
- 자궁경부암/항생식기암.
이러한 코호트에 등록할 수 있는 자격을 갖추기 위해 대상의 종양은 다음을 포함한 요인을 기반으로 Chk1 억제에 대한 예측된 민감도의 증거를 가져야 합니다.
- HGSOC가 있는 피험자의 경우 문서화된 체세포 또는 생식계열 BRCA1 및 BRCA2 야생형 상태는 전향적 유전자 프로파일링에 대한 요구 사항 없이 적격성을 부여합니다. 문서화된 BRCA 상태를 사용할 수 없는 경우 유전자 프로파일링을 전향적으로 수행하여 적격성을 결정할 수 있습니다.
- SCLC가 있는 피험자는 이 모집단에서 종양 억제 유전자(예: TP53 및 RB1)의 암 관련 변경의 매우 높은 유병률에 근거하여 전향적 유전 프로파일링에 대한 요구 사항 없이 적격입니다.
STS 피험자 및 전향적으로 유전적 프로파일링이 수행되는 다른 피험자의 경우, 적격성은 다음 범주의 유전자에서 발견된 유전적 이상에 대한 스폰서의 검토에 의해 결정됩니다.
- RB1, TP53 등 G1 세포주기의 진행/정지를 조절하는 주요 종양 억제 유전자
- ATM, BRCA1, BRCA2를 포함한 DNA 손상 반응 경로, 불일치 복구 유전자 변형 및/또는 높은 미소부수체 불안정성.
- Chk1 또는 ATR 또는 기타 관련 유전자의 기능 획득/증폭과 같은 복제 스트레스의 유전적 지표.
- MYC, CCNE1 등과 같은 발암성 드라이버
- 항문생식기 암이 있는 피험자의 경우 알려진 HPV 양성 상태는 전향적 유전자 프로파일링에 대한 요구 사항 없이 적격성을 부여합니다. HPV 상태를 알 수 없거나 양성이 아닌 경우 유전자 프로파일링(또는 적절한 경우 HPV 검사)을 전향적으로 수행하여 적격성을 결정할 수 있습니다. 자궁경부암 또는 항문의 편평 세포 암종이 있는 피험자는 이러한 집단에서 매우 높은 HPV 양성 유병률을 기반으로 하는 전향적 유전 프로파일링에 대한 요구 사항 없이 적격입니다.
종양 유전학은 차세대 시퀀싱을 사용하여 결정됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Barcelona, 스페인, 08036
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona, 스페인, 08035
- Hospital Universitario Vall d'Hebron
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Madrid, 스페인, 28041
- Hospital Universitario 12 de Octobre
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Madrid, 스페인, 28040
- START Madrid
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Málaga, 스페인, 29010
- Hospital Universitario Virgen de la Victoria
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Valencia, 스페인, 46010
- Biomedical Research Institute INCLIVA
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Glasgow, 영국, G12 0YN
- The Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Leeds, 영국, LS9 7TF
- Leeds Teaching Hospital of St James University Hospital
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Leicester, 영국, LE1 5WW
- University Hospital of Leceister NHS TRUST
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London, 영국, W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute
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London, 영국, WC1E 6BT
- University College London
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London, 영국, SE1 9RT
- Guy's and St Thomas'
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Manchester, 영국, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Newcastle upon Tyne, 영국, NE7 7DN
- Freeman Hospital
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Sheffield, 영국, S10 2SJ
- Sheffield Teaching Hospitals
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London
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Sutton, London, 영국, SM2 5PT
- Royal Marsden Hospital
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Northern Ireland
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Belfast, Northern Ireland, 영국, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
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Oxford
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Headington, Oxford, 영국, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals
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Whitchurch
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Cardiff, Whitchurch, 영국, CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre
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Wirral
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Bebington, Wirral, 영국, CH63 4JY
- The Clatterbridge Cancer Centre
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
주요 포함 기준:
- 용량 증량의 경우: 국소 진행성 또는 전이성, 조직학적 또는 세포학적으로 입증된 고형 종양이 있는 피험자, 기존 치료 후에도 재발 또는 진행
- 기대 수명 최소 12주
- 세계보건기구(WHO) 성과 상태 0-1
- 선별된 혈액학 및 생화학적 실험실 지수를 충족해야 합니다.
- 보관 종양 조직 또는 접근 가능한 종양 및 생검 동의 의지
확장 전용:
조직학적 또는 세포학적으로 입증된 다음 유형의 진행성 악성종양으로 다른 기존 치료법이 적절하지 않은 것으로 간주됩니다.
- 고급 장액성 난소암(HGSOC)
- 소세포 폐암
- 연조직 육종
- 자궁경부암/항생식기암
- RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병
피험자는 종양 조직 또는 ctDNA의 유전적 프로파일링, HPV 상태, 생식계열 BRCA1 및 BRCA2 유전자 상태를 포함한 요인을 기반으로 Chk1 억제에 대한 민감도를 예측해야 합니다. 모든 피험자는 종양 조직 또는 ctDNA의 유전적 프로파일링을 갖게 됩니다. 프로파일링은 Chk1 민감도를 평가하는 데 필요한 경우 전향적으로 수행되거나 그렇지 않으면 후향적으로 수행됩니다.
- HGSOC가 있는 피험자의 경우 문서화된 체세포 또는 생식계열 BRCA1 및 BRCA2 야생형 상태는 전향적 유전자 프로파일링에 대한 요구 사항 없이 적격성을 부여합니다. 문서화된 BRCA 상태를 사용할 수 없는 경우 유전자 프로파일링을 전향적으로 수행하여 적격성을 결정할 수 있습니다.
- SCLC가 있는 피험자는 이 모집단에서 종양 억제 유전자(예: TP53 및 RB1)의 암 관련 변경의 매우 높은 유병률에 근거하여 전향적 유전 프로파일링에 대한 요구 사항 없이 적격입니다.
STS 피험자 및 전향적으로 유전적 프로파일링이 수행되는 다른 피험자의 경우, 적격성은 다음 범주의 유전자에서 발견된 유전적 이상에 대한 스폰서의 검토에 의해 결정됩니다.
RB1, TP53 등 G1 세포주기의 진행/정지를 조절하는 주요 종양 억제 유전자 관련 암의 경우 양성 인간 유두종 바이러스(HPV) 상태도 적격성을 위해 고려됩니다.
- ATM, BRCA1, BRCA2를 포함한 DNA 손상 반응 경로, 불일치 복구 유전자 변형 및/또는 높은 미소부수체 불안정성.
- Chk1 또는 ATR 또는 기타 관련 유전자의 기능 획득/증폭과 같은 복제 스트레스의 유전적 지표.
- MYC, CCNE1 등과 같은 발암성 드라이버
- 항문생식기 암이 있는 피험자의 경우 알려진 HPV 양성 상태는 전향적 유전자 프로파일링에 대한 요구 사항 없이 적격성을 부여합니다. HPV 상태를 알 수 없거나 양성이 아닌 경우 유전자 프로파일링(또는 적절한 경우 HPV 검사)을 전향적으로 수행하여 적격성을 결정할 수 있습니다. 자궁경부암 또는 항문의 편평 세포 암종이 있는 피험자는 이러한 집단에서 매우 높은 HPV 양성 유병률을 기반으로 하는 전향적 유전 프로파일링에 대한 요구 사항 없이 적격입니다.
주요 제외 기준:
SRA737을 받기 전에 명시된 기간 내에 다음과 같은 이전 또는 현재 항암 요법을 받았으며 독성에서 회복되었습니다.
- 방사선 요법, 화학 요법, PARP 억제제, 기타 표적 요법 또는 2주 이내의 기타 IMP
- 6주 이내의 니트로소우레아 또는 미토마이신 C
- 모든 시점에서 Chk1 억제제를 사용한 이전 치료 또는 6개월 이내에 ATR 억제제를 사용한 이전 치료
- 진행성 질환에 대한 이전 치료 요법이 3개 이하(HGSOC 확장 코호트에 적용되지 않음)
- 적절하게 치료된 종양을 제외한 지난 2년 이내의 기타 악성 종양
- 연구자의 의견에 따라 피험자가 임상적으로 유의한 골수 억제를 경험할 가능성이 높은 경우
- NCI-CTCAE 1등급보다 더 큰 이전 치료의 진행 중인 독성 징후
- 젬시타빈에 대한 알레르기 병력
- 신규 또는 진행 중인 뇌 전이. 8주 동안 무증상이고 방사선학적으로 안정적이고 그 기간 동안 스테로이드 치료를 받지 않은 뇌 전이 피험자는 스폰서의 승인을 받아 포함될 수 있습니다.
- 비악성 전신 질환으로 인한 높은 의학적 위험
- B형 간염, C형 간염 또는 HIV에 대한 혈청학적 양성
- 심각한 심장 상태, 기준선에서 좌심실 박출률 < 45%, 지난 6개월 이내의 심장 허혈 병력 또는 치료가 필요한 심장 부정맥의 이전 병력(스폰서의 승인을 받지 않은 경우).
- 이전 8주 이내에 골수 이식 또는 골수의 25% 이상에 대한 광범위한 방사선 요법 이전
- 땅콩 알레르기
- QTcF > 450msec(성인 제품) 및 > 470msec(성인 여성)
- SRA737의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환
- 씹거나 부수지 않고 캡슐을 삼킬 수 없음
- 다른 중재적 임상 시험에 참가자이거나 참가할 계획입니다.
- 조사자의 의견으로는 피험자를 좋은 후보로 만들지 않는 기타 조건
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 표준 용량 삼중 항 조합
SRA737은 각 21일 주기의 2, 3, 9, 10일에 구두로 투여됩니다.
피험자는 PK 프로파일링을 위한 첫 번째 주기를 시작하기 4일에서 7일 사이에 단일 용량의 SRA737을 받게 됩니다.
젬시타빈은 각 21일 주기의 1일과 8일에 정맥 주사됩니다.
시스플라틴은 각 21일 주기의 1일째에 투여됩니다.
피험자는 안전하게 임상 혜택을 받고 있고 연구 요건을 따를 수 있는 경우 연구 치료를 계속 받을 수 있습니다.
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실험적: 저용량 젬시타빈 조합
SRA737은 각 28일 주기의 2, 3, 9, 10, 16, 17일에 경구 투여됩니다.
피험자는 첫 번째 주기를 시작하기 4일에서 7일 사이에 SRA737의 단일 용량을 받게 됩니다.
젬시타빈은 각 28일 주기의 1일, 8일 및 15일에 정맥 주사됩니다.
피험자는 안전하게 임상 혜택을 받고 있고 연구 요건을 따를 수 있는 경우 연구 치료를 계속 받을 수 있습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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CTCAE4.03에 의해 평가된 부작용이 있는 피험자 수
기간: SRA737의 마지막 투여 후 최대 30일
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SRA737의 마지막 투여 후 최대 30일
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젬시타빈과 병용 투여된 SRA737의 최대 허용 용량
기간: 용량 증량 단계의 주기 1(28일)
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용량 증량 단계의 주기 1(28일)
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젬시타빈과 병용한 SRA737의 권장되는 2상 용량.
기간: SRA737의 마지막 투여 후 최대 30일
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SRA737의 마지막 투여 후 최대 30일
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Study Director, Sierra Oncology LLC - a GSK company
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- SRA737-02
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