Uno studio di fase 1/2 di SRA737 in combinazione con gemcitabina più cisplatino o gemcitabina da sola in soggetti con cancro avanzato

SRA737 è un inibitore di piccole molecole potente, altamente selettivo, biodisponibile per via orale di Chk1, un regolatore chiave della progressione del ciclo cellulare e della risposta allo stress di replicazione del DNA Damage Response (DDR). Nelle cellule tumorali, lo stress di replicazione intrinseco (RS) è indotto da fattori come oncogeni (ad esempio, CCNE1 o MYC), mutazioni genetiche nel meccanismo di riparazione del DNA (ad esempio, BRCA1 o FA), mutazioni genetiche che portano a un ciclo cellulare disregolato (ad esempio, TP53 o RAD50) o altre alterazioni genomiche. Questo stress di replicazione provoca danni persistenti al DNA e instabilità genomica che portano a una maggiore dipendenza da Chk1 per la sopravvivenza. L'inibizione mirata di Chk1 da parte di SRA737 può quindi essere sinteticamente letale per le cellule tumorali con elevata RS intrinseca.

Il ruolo critico di Chk1 nella mediazione delle risposte cellulari alla RS offre l'opportunità di combinare SRA737 con concentrazioni sub-terapeutiche dell'agente gemcitabina che induce la RS. Basse concentrazioni di gemcitabina causano una fase S prolungata del ciclo cellulare e inducono i segni distintivi della RS senza indurre citotossicità evidente. La gemcitabina esaurisce profondamente i blocchi costitutivi della replicazione del DNA e prende di mira le cellule in proliferazione inducendo RS attraverso l'induzione di forche di replicazione in stallo. In risposta, Chk1 ha un ruolo importante nello stabilizzare e preservare i complessi della forcella di replicazione nel contesto della RS, prevenendo il collasso catastrofico della forcella di replicazione e le rotture del doppio filamento. Ampi dati preclinici, così come i dati clinici, supportano l'interazione sinergica tra l'inibizione di Chk1 e la gemcitabina.

Lo scopo di questo studio clinico è: stabilire il profilo di sicurezza, determinare l'MTD e proporre un RP2D e un programma per SRA737 in combinazione con gemcitabina a basso dosaggio. Inoltre, lo studio mira a valutare l'efficacia preliminare di SRA737 in combinazione con gemcitabina a basso dosaggio in soggetti selezionati in modo prospettico con tumori che hanno previsto la sensibilità all'inibizione di Chk1.

Questo studio clinico si compone di tre fasi:

1. Una fase di escalation della dose combinata tripletta a dose standard 1. Questa fase, che si è conclusa, ha valutato una combinazione tripletta di SRA737 con gemcitabina a dose standard e cisplatino in soggetti con tumori solidi.
2. Fase 1 di escalation della dose combinata di gemcitabina a basso dosaggio. A coorti da 3 a 6 soggetti vengono somministrate dosi crescenti di SRA737 su un programma intermittente in aggiunta alla gemcitabina a basso dosaggio fino al raggiungimento dell'MTD della combinazione. La dose o la frequenza della gemcitabina possono anche essere ridotte durante questo processo e possono essere presi in considerazione programmi di dosaggio alternativi per SRA737. Quando è stato raggiunto l'MTD o un intervallo di dose minima efficace per SRA737, o quando si osserva evidenza di attività antitumorale, la dose di gemcitabina può essere aumentata con corrispondenti diminuzioni della dose di SRA737 come necessario per la sicurezza.
3. Fase 2 di espansione della coorte combinata con gemcitabina a basso dosaggio. Dopo l'identificazione di MTD e/o RP2D, lo studio esplorerà l'efficacia preliminare di SRA737 più gemcitabina a basso dosaggio in soggetti selezionati in modo prospettico con tumori che presentano alterazioni genomiche legate all'aumento della replicazione stress e che si ipotizza siano più sensibili all'inibizione di Chk1 tramite letalità sintetica. L'arruolamento per le coorti di espansione può in alternativa iniziare prima del completamento dell'escalation della dose e della determinazione di MTD o RP2D, se vi è evidenza di attività antitumorale o se la concentrazione plasmatica minima di SRA737 è mantenuta al di sopra di una soglia alla quale è prevista l'inibizione sostenuta di Chk1 a 24 ore dopo la somministrazione.

Questa fase ha come obiettivo l'arruolamento di pazienti geneticamente selezionati in quattro coorti di espansione da indicazioni specifiche che si prevede abbiano un'alta prevalenza di tali alterazioni, comprese quelle localmente avanzate o metastatiche:

• carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSOC),
• carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC);
• sarcoma dei tessuti molli (STS); E
• cancro cervicale/anogenitale.

Per qualificarsi per l'arruolamento in queste coorti, il tumore del soggetto deve avere evidenza di sensibilità prevista all'inibizione di Chk1 basata su fattori tra cui:

• Per i soggetti con HGSOC, lo stato di tipo selvaggio BRCA1 e BRCA2 somatico o germinale documentato conferirà l'idoneità senza obbligo di profilazione genetica futura. Se lo stato BRCA documentato non è disponibile, la profilazione genetica può essere eseguita in modo prospettico per determinare l'idoneità.
• I soggetti con SCLC sono eleggibili senza obbligo di profilo genetico prospettico sulla base dell'altissima prevalenza di alterazioni correlate al cancro nei geni oncosoppressori (ad es. TP53 e RB1) in questa popolazione.

• Per i soggetti con STS e per tutti gli altri per i quali viene eseguita la profilazione genetica in modo prospettico, l'idoneità sarà determinata dalla revisione dello sponsor delle anomalie genetiche rilevate nei geni nelle seguenti categorie:

  • Geni oncosoppressori chiave che regolano la progressione/arresto del ciclo cellulare G1 come RB1, TP53, ecc.
  • Il percorso di risposta al danno del DNA che include ATM, BRCA1, BRCA2, alterazioni genetiche di riparazione del mismatch e/o elevata instabilità dei microsatelliti.
  • Indicatori genetici di stress replicativo come guadagno di funzione/amplificazione di Chk1 o ATR o altro gene correlato.
  • Driver oncogeni come MYC, CCNE1, ecc.
• Per i soggetti con cancro anogenitale, lo stato positivo noto all'HPV conferirà l'idoneità senza obbligo di profilo genetico prospettico. Se lo stato dell'HPV non è noto o non è positivo, il profilo genetico (o il test dell'HPV se del caso) può essere eseguito in modo prospettico per determinare l'idoneità. I soggetti con carcinoma della cervice uterina o carcinoma a cellule squamose dell'ano sono idonei senza obbligo di profilazione genetica prospettica basata sull'altissima prevalenza di positività all'HPV in queste popolazioni.

La genetica del tumore sarà determinata utilizzando il sequenziamento di nuova generazione.