Un ensayo de fase 1/2 de SRA737 en combinación con gemcitabina más cisplatino o gemcitabina sola en sujetos con cáncer avanzado

SRA737 es un inhibidor de molécula pequeña potente, altamente selectivo y biodisponible por vía oral de Chk1, un regulador clave de la progresión del ciclo celular y la respuesta al estrés de replicación de la respuesta al daño del ADN (DDR). En las células cancerosas, el estrés de replicación intrínseco (RS) es inducido por factores tales como oncogenes (p. ej., CCNE1 o MYC), mutaciones genéticas en la maquinaria de reparación del ADN (p. ej., BRCA1 o FA), mutaciones genéticas que conducen a un ciclo celular desregulado (p. ej., TP53 o RAD50) u otras alteraciones genómicas. Este estrés de replicación da como resultado un daño persistente en el ADN y una inestabilidad genómica que conduce a una mayor dependencia de Chk1 para la supervivencia. Por lo tanto, la inhibición dirigida de Chk1 por SRA737 puede ser sintéticamente letal para las células cancerosas con RS intrínseco elevado.

El papel crítico de Chk1 en la mediación de las respuestas celulares a RS brinda la oportunidad de combinar SRA737 con concentraciones subterapéuticas del agente inductor de RS gemcitabina. Las bajas concentraciones de gemcitabina provocan una fase S prolongada del ciclo celular e inducen las características distintivas de RS sin inducir una citotoxicidad manifiesta. La gemcitabina agota profundamente los componentes básicos de la replicación del ADN y se dirige a las células en proliferación al inducir RS a través de la inducción de horquillas de replicación estancadas. En respuesta, Chk1 tiene un papel importante en la estabilización y preservación de los complejos de horquilla de replicación en el contexto de RS, evitando el colapso catastrófico de la horquilla de replicación y las roturas de doble cadena. Numerosos datos preclínicos, así como datos clínicos, respaldan la interacción sinérgica entre la inhibición de Chk1 y la gemcitabina.

El propósito de este estudio clínico es: establecer el perfil de seguridad, determinar la MTD y proponer un RP2D y un programa para SRA737 en combinación con dosis bajas de gemcitabina. Además, el estudio tiene como objetivo evaluar la eficacia preliminar de SRA737 en combinación con gemcitabina en dosis bajas en sujetos prospectivamente seleccionados con tumores que tienen sensibilidad prevista a la inhibición de Chk1.

Este estudio clínico consta de tres fases:

1. Fase 1 de escalada de dosis combinada de triplete de dosis estándar. Esta fase, que ha concluido, evaluó una combinación triple de SRA737 con dosis estándar de gemcitabina y cisplatino en sujetos con tumores sólidos.
2. Fase 1 de escalada de dosis combinada de gemcitabina en dosis baja. Se administran dosis crecientes de SRA737 en cohortes de 3 a 6 sujetos en un programa intermitente, además de gemcitabina en dosis baja hasta que se alcanza la MTD de combinación. La dosis o frecuencia de gemcitabina también se puede reducir durante este proceso y se pueden considerar esquemas de dosificación alternativos para SRA737. Cuando se ha alcanzado la MTD o un rango mínimo de dosis eficaz para SRA737, o cuando se observa evidencia de actividad antitumoral, la dosis de gemcitabina puede aumentarse con las reducciones correspondientes en la dosis de SRA737 según sea necesario para la seguridad.
3. Fase 2 de expansión de la cohorte combinada de gemcitabina en dosis baja. Después de identificar el MTD y/o RP2D, el ensayo explorará la eficacia preliminar de SRA737 más gemcitabina en dosis baja en sujetos prospectivamente seleccionados con tumores que albergan alteraciones genómicas vinculadas a una mayor replicación estrés y que se supone que son más sensibles a la inhibición de Chk1 a través de la letalidad sintética. Alternativamente, la inscripción para cohortes de expansión puede comenzar antes de completar el aumento de la dosis y la determinación de MTD o RP2D, si hay evidencia de actividad antitumoral o si la concentración plasmática mínima de SRA737 se mantiene por encima de un umbral en el que se anticipa una inhibición sostenida de Chk1. a las 24 horas de la dosificación.

Esta fase tiene como objetivo la inscripción de pacientes seleccionados genéticamente en cuatro cohortes de expansión a partir de indicaciones específicas que se prevé que tengan una alta prevalencia de tales alteraciones, incluidas las localmente avanzadas o metastásicas:

• cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC),
• cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC);
• sarcoma de tejidos blandos (STS); y
• cáncer cervical/anogenital.

Para calificar para la inscripción en estas cohortes, el tumor del sujeto debe tener evidencia de sensibilidad prevista a la inhibición de Chk1 en función de factores que incluyen:

• Para los sujetos con HGSOC, el estado somático o de línea germinal documentado de BRCA1 y BRCA2 de tipo salvaje otorgará elegibilidad sin necesidad de un perfil genético prospectivo. Si el estado BRCA documentado no está disponible, se puede realizar un perfil genético prospectivo para determinar la elegibilidad.
• Los sujetos con SCLC son elegibles sin requisitos para un perfil genético prospectivo sobre la base de una prevalencia muy alta de alteraciones relacionadas con el cáncer en los genes supresores de tumores (p. ej., TP53 y RB1) en esta población.

• Para los sujetos con STB y cualquier otro para quien se realice un perfil genético prospectivo, la elegibilidad se determinará mediante la revisión del patrocinador de las anomalías genéticas detectadas en los genes en las siguientes categorías:

  • Genes supresores de tumores clave que regulan la progresión/detención del ciclo celular G1, como RB1, TP53, etc.
  • La vía de respuesta al daño del ADN que incluye ATM, BRCA1, BRCA2, alteraciones genéticas de reparación de desajustes y/o alta inestabilidad de microsatélites.
  • Indicadores genéticos de estrés replicativo como ganancia de función/amplificación de Chk1 o ATR u otro gen relacionado.
  • Drivers oncogénicos como MYC, CCNE1, etc.
• Para los sujetos con cáncer anogenital, el estado VPH positivo conocido otorgará elegibilidad sin necesidad de un perfil genético prospectivo. Si el estado de VPH no se conoce o no es positivo, se puede realizar un perfil genético (o una prueba de VPH cuando corresponda) de manera prospectiva para determinar la elegibilidad. Los sujetos con cáncer de cuello uterino o carcinoma de células escamosas del ano son elegibles sin requisitos para un perfil genético prospectivo basado en la prevalencia muy alta de positividad para el VPH en estas poblaciones.

La genética del tumor se determinará utilizando la secuenciación de próxima generación.