Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Et fase 1/2-forsøg med SRA737 i kombination med gemcitabin plus cisplatin eller gemcitabin alene i forsøgspersoner med avanceret kræft

20. juni 2023 opdateret af: Sierra Oncology LLC - a GSK company

Et fase 1/2-forsøg med oral SRA737 (en Chk1-hæmmer) givet i kombination med gemcitabin plus cisplatin eller gemcitabin alene hos forsøgspersoner med avanceret kræft

Formålet med dette kliniske studie er at etablere sikkerhedsprofilen, bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) og anbefale en fase 2-dosis (RP2D) og tidsplan for SRA737 i kombination med lavdosis gemcitabin; og for at evaluere effektiviteten af ​​SRA737 i kombination med lavdosis gemcitabin i prospektivt udvalgte forsøgspersoner med genetisk definerede tumorer, der har forudsagt følsomhed over for Chk1-hæmning baseret på faktorer, herunder: genetisk profilering af tumorvæv eller ctDNA, HPV-status og kimlinje BRCA1 og BRCA2-genstatus. Specifikke kræftindikationer, som ofte har disse faktorer, vil blive undersøgt.

Prækliniske og kliniske data understøtter hypotesen om, at aktive doser af SRA737 kan forstærkes kraftigt af subterapeutiske doser af gemcitabin, hvilket skulle føre til klinisk effekt. For at teste denne hypotese undersøges SRA737 i kombination med lavdosis gemcitabin i denne undersøgelse.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

SRA737 er en potent, meget selektiv, oralt biotilgængelig lille molekylehæmmer af Chk1, en nøgleregulator for cellecyklusprogression og DNA Damage Response (DDR) replikationsstressrespons. I kræftceller induceres intrinsic replikationsstress (RS) af faktorer som onkogener (f.eks. CCNE1 eller MYC), genetiske mutationer i DNA-reparationsmaskineri (f.eks. BRCA1 eller FA), genetiske mutationer, der fører til en dysreguleret cellecyklus (f.eks. TP53 eller RAD50) eller andre genomiske ændringer. Denne replikationsstress resulterer i vedvarende DNA-skade og genomisk ustabilitet, hvilket fører til en øget afhængighed af Chk1 for overlevelse. Målrettet inhibering af Chk1 af SRA737 kan derfor være syntetisk dødelig for cancerceller med forhøjet iboende RS.

Chk1's kritiske rolle i at formidle cellulære responser på RS giver mulighed for at kombinere SRA737 med subterapeutiske koncentrationer af det RS-inducerende middel gemcitabin. Lave koncentrationer af gemcitabin forårsager en forlænget cellecyklus S-fase og inducerer kendetegn for RS uden at inducere åbenlys cytotoksicitet. Gemcitabin udtømmer dybtgående DNA-replikationsbyggeblokke og retter sig mod prolifererende celler ved at inducere RS gennem induktion af stoppede replikationsgafler. Som svar har Chk1 en vigtig rolle i at stabilisere og bevare replikationsgaffelkomplekser i forbindelse med RS, hvilket forhindrer katastrofalt replikationsgaffelkollaps og dobbeltstrengsbrud. Omfattende prækliniske data, såvel som kliniske data, understøtter den synergistiske interaktion mellem Chk1-hæmning og gemcitabin.

Formålet med dette kliniske studie er at: etablere sikkerhedsprofilen, bestemme MTD'en og foreslå en RP2D og tidsplan for SRA737 i kombination med lavdosis gemcitabin. Desuden sigter studiet på at evaluere den foreløbige effekt af SRA737 i kombination med lavdosis gemcitabin i prospektivt udvalgte forsøgspersoner med tumorer, der har forudsagt følsomhed over for Chk1-hæmning.

Denne kliniske undersøgelse består af tre faser:

  1. En standard-dosis triplet combo dosis eskalering fase 1. Denne fase, som er afsluttet, evaluerede en tripletkombination af SRA737 med standarddosis gemcitabin og cisplatin hos personer med solide tumorer.
  2. En lav-dosis gemcitabin combo dosis eskalering fase 1. Kohorter på 3 til 6 forsøgspersoner får eskalerende doser af SRA737 på et intermitterende skema ud over lavdosis gemcitabin, indtil kombinations-MTD er nået. Dosis eller hyppighed af gemcitabin kan også reduceres under denne proces, og alternative doseringsskemaer for SRA737 kan overvejes. Når MTD eller et minimumseffektivt dosisområde er opnået for SRA737, eller når der observeres tegn på antitumoraktivitet, kan gemcitabin-dosis eskaleres med tilsvarende reduktioner i SRA737-dosis efter behov for sikkerheden.
  3. En lav-dosis gemcitabin combo kohorte udvidelse fase 2. Efter at MTD og/eller RP2D er blevet identificeret, vil forsøget undersøge den foreløbige effekt af SRA737 plus lavdosis gemcitabin i prospektivt udvalgte forsøgspersoner med tumorer, der rummer genomiske ændringer forbundet med øget replikation stress, og som antages at være mere følsomme over for Chk1-hæmning via syntetisk dødelighed. Tilmelding til ekspansionskohorter kan alternativt begynde før afslutningen af ​​dosiseskalering og bestemmelse af MTD eller RP2D, hvis der er tegn på antitumoraktivitet, eller hvis den minimale plasmakoncentration af SRA737 holdes over en tærskel, ved hvilken vedvarende Chk1-hæmning forventes 24 timer efter dosering.

Denne fase er rettet mod indskrivning af genetisk selekterede patienter i fire ekspansionskohorter fra specifikke indikationer, der forventes at have en høj forekomst af sådanne ændringer, herunder lokalt fremskredne eller metastatiske:

  • højgradig serøs ovariecancer (HGSOC),
  • småcellet lungekræft (SCLC);
  • bløddelssarkom (STS); og
  • livmoderhalskræft/anogenital cancer.

For at kvalificere sig til optagelse i disse kohorter skal forsøgspersonens tumor have bevis for forudsagt følsomhed over for Chk1-hæmning baseret på faktorer, herunder:

  • For forsøgspersoner med HGSOC vil dokumenteret somatisk eller kimlinje BRCA1- og BRCA2-vildtype-status give berettigelse uden krav om prospektiv genetisk profilering. Hvis dokumenteret BRCA-status ikke er tilgængelig, kan genetisk profilering udføres prospektivt for at bestemme berettigelse.
  • Forsøgspersoner med SCLC er kvalificerede uden krav til prospektiv genetisk profilering på grundlag af meget høj forekomst af cancerrelaterede ændringer i tumorsuppressorgenerne (f.eks. TP53 og RB1) i denne population.

  • For forsøgspersoner med STS og alle andre, for hvem genetisk profilering udføres prospektivt, vil berettigelsen blive bestemt af sponsorens gennemgang af genetiske abnormiteter påvist i gener i følgende kategorier:

    • Nøgletumorsuppressorgener, der regulerer G1-cellecyklusprogression/arrestering, såsom RB1, TP53 osv.
    • DNA-skadereaktionsvejen inklusive ATM, BRCA1, BRCA2, genetiske ændringer i mismatch reparation og/eller høj mikrosatellit-ustabilitet.
    • Genetiske indikatorer for replikativ stress, såsom forstærkning af funktion/amplifikation af Chk1 eller ATR eller andet relateret gen.
    • Onkogene drivere såsom MYC, CCNE1 osv.
  • For forsøgspersoner med anogenital cancer vil kendt HPV-positiv status give berettigelse uden krav om prospektiv genetisk profilering. Hvis HPV-status ikke er kendt eller ikke positiv, kan genetisk profilering (eller HPV-test, hvor det er relevant) udføres prospektivt for at bestemme egnethed. Forsøgspersoner med livmoderhalskræft eller pladecellekarcinom i anus er kvalificerede uden krav til prospektiv genetisk profilering baseret på den meget høje forekomst af HPV-positivitet i disse populationer.

Tumorgenetik vil blive bestemt ved hjælp af næste generations sekvensering.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

153

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Det Forenede Kongerige
      • Glasgow, Det Forenede Kongerige, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
      • Leeds, Det Forenede Kongerige, LS9 7TF
        • Leeds Teaching Hospital of St James University Hospital
      • Leicester, Det Forenede Kongerige, LE1 5WW
        • University Hospital of Leceister NHS TRUST
      • London, Det Forenede Kongerige, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute
      • London, Det Forenede Kongerige, WC1E 6BT
        • University College London
      • London, Det Forenede Kongerige, SE1 9RT
        • Guy's and St Thomas'
      • Manchester, Det Forenede Kongerige, M20 4BX
        • The Christie NHS Foundation Trust
      • Newcastle upon Tyne, Det Forenede Kongerige, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
      • Sheffield, Det Forenede Kongerige, S10 2SJ
        • Sheffield Teaching Hospitals
    • London
      • Sutton, London, Det Forenede Kongerige, SM2 5PT
        • Royal Marsden Hospital
    • Northern Ireland
      • Belfast, Northern Ireland, Det Forenede Kongerige, BT9 7AB
        • Belfast City Hospital
    • Oxford
      • Headington, Oxford, Det Forenede Kongerige, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals
    • Whitchurch
      • Cardiff, Whitchurch, Det Forenede Kongerige, CF14 2TL
        • Velindre Cancer Centre
    • Wirral
      • Bebington, Wirral, Det Forenede Kongerige, CH63 4JY
        • The Clatterbridge Cancer Centre
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08036
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Barcelona, Spanien, 08035
        • Hospital Universitario Vall d'Hebron
      • Madrid, Spanien, 28041
        • Hospital Universitario 12 de Octobre
      • Madrid, Spanien, 28040
        • START Madrid
      • Málaga, Spanien, 29010
        • Hospital Universitario Virgen de la Victoria
      • Valencia, Spanien, 46010
        • Biomedical Research Institute INCLIVA

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Nøgleinklusionskriterier:

  1. Til dosiseskalering: forsøgspersoner med lokalt fremskreden eller metastatisk, histologisk eller cytologisk dokumenteret solid tumor, med tilbagefald efter eller fremskridt trods konventionel behandling
  2. Forventet levetid på mindst 12 uger
  3. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0-1
  4. Skal opfylde udvalgte hæmatologiske og biokemiske laboratorieindekser
  5. Arkiveret tumorvæv eller tilgængelig tumor og vilje til at give samtykke til en biopsi

Kun udvidelse:

  1. Histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden malignitet af følgende typer, som ingen anden konventionel behandling anses for passende:

    • Højgradig serøs ovariecancer (HGSOC)
    • Småcellet lungekræft
    • Blødt væv sarkom
    • Livmoderhalskræft/anogenital kræft
  2. Målbar sygdom pr. RECIST v1.1

  3. Forsøgspersoner skal have forudsagt følsomhed over for Chk1-hæmning baseret på faktorer, herunder: genetisk profilering af tumorvæv eller ctDNA, HPV-status og kimlinje BRCA1- og BRCA2-genstatus. Alle forsøgspersoner vil have genetisk profilering fra tumorvæv eller ctDNA; profilering vil blive udført prospektivt, hvis det er nødvendigt for at evaluere Chk1-følsomheden eller på anden måde udføres retrospektivt.

    1. For forsøgspersoner med HGSOC vil dokumenteret somatisk eller kimlinje BRCA1- og BRCA2-vildtype-status give berettigelse uden krav om prospektiv genetisk profilering. Hvis dokumenteret BRCA-status ikke er tilgængelig, kan genetisk profilering udføres prospektivt for at bestemme berettigelse.
    2. Forsøgspersoner med SCLC er kvalificerede uden krav til prospektiv genetisk profilering på grundlag af meget høj forekomst af cancerrelaterede ændringer i tumorsuppressorgenerne (f.eks. TP53 og RB1) i denne population.

    3. For forsøgspersoner med STS og alle andre, for hvem genetisk profilering udføres prospektivt, vil berettigelsen blive bestemt af sponsorens gennemgang af genetiske abnormiteter påvist i gener i følgende kategorier:

      Nøgletumorsuppressorgener, der regulerer G1-cellecyklusprogression/arrestering, såsom RB1, TP53 osv. For relevante kræftformer overvejes positiv human papillomavirus (HPV) status også for berettigelse.

      • DNA-skadereaktionsvejen inklusive ATM, BRCA1, BRCA2, genetiske ændringer i mismatch reparation og/eller høj mikrosatellit-ustabilitet.
      • Genetiske indikatorer for replikativ stress, såsom forstærkning af funktion/amplifikation af Chk1 eller ATR eller andet relateret gen.
      • Onkogene drivere såsom MYC, CCNE1 osv.
    4. For forsøgspersoner med anogenital cancer vil kendt HPV-positiv status give berettigelse uden krav om prospektiv genetisk profilering. Hvis HPV-status ikke er kendt eller ikke positiv, kan genetisk profilering (eller HPV-test, hvor det er relevant) udføres prospektivt for at bestemme egnethed. Forsøgspersoner med livmoderhalskræft eller pladecellekarcinom i anus er kvalificerede uden krav til prospektiv genetisk profilering baseret på den meget høje forekomst af HPV-positivitet i disse populationer.

Nøgleekskluderingskriterier:

  1. Modtaget følgende tidligere eller nuværende anticancerbehandling inden for de tidsrammer, der er noteret før modtagelse af SRA737 og er kommet sig over toksicitet:

    1. Strålebehandling, kemoterapi, PARP-hæmmere, andre målrettede terapier eller andre IMP'er inden for 2 uger
    2. Nitrosourea eller Mitomycin C inden for 6 uger
    3. Enhver tidligere behandling med en Chk1-hæmmer på ethvert tidspunkt eller tidligere behandling med en ATR-hæmmer inden for 6 måneder
  2. Ikke mere end 3 tidligere behandlingsregimer for fremskreden sygdom (ikke relevant for HGSOC-udvidelseskohorte)
  3. Anden malignitet inden for de seneste 2 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlede tumorer
  4. Hvis forsøgspersonen efter investigators mening med stor sandsynlighed vil opleve klinisk signifikant myelosuppression
  5. Igangværende toksiske manifestationer af tidligere behandlinger større end NCI-CTCAE Grad 1
  6. Anamnese med allergi over for gemcitabin
  7. Nye eller fremadskridende hjernemetastaser. Forsøgspersoner med hjernemetastaser, der har været asymptomatiske og radiologisk stabile over en 8-ugers periode og ikke er blevet behandlet med steroider i den periode, kan medtages med godkendelse fra sponsor.
  8. Høj medicinsk risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom
  9. Serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller HIV
  10. Alvorlig hjertetilstand, venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 45 % ved baseline, anamnese med hjerteiskæmi inden for de seneste 6 måneder eller tidligere behandlingskrævende hjertearytmi, medmindre sponsoren har godkendt det.
  11. Tidligere knoglemarvstransplantation eller omfattende strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven inden for de foregående 8 uger
  12. Jordnøddeallergi
  13. QTcF > 450 msek hos voksne mærker og > 470 msek hos voksne kvinder
  14. Svækkelse af mave-tarm-funktion (GI) eller mave-tarm-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​SRA737 væsentligt
  15. Manglende evne til at sluge kapsler uden at tygge eller knuse
  16. Er deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg
  17. Enhver anden betingelse, som efter efterforskerens mening ikke ville gøre emnet til en god kandidat

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Sekventiel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Standard-dosis triplet kombination
SRA737 vil blive indgivet oralt på dag 2, 3, 9 og 10 i hver 21-dages cyklus. Forsøgspersonerne vil modtage en enkelt dosis SRA737 mellem 4 og 7 dage før start af den første cyklus til farmakokinetisk profilering. Gemcitabin vil blive administreret intravenøst ​​på dag 1 og 8 i hver 21-dages cyklus. Cisplatin vil blive administreret på dag 1 i hver 21-dages cyklus. Forsøgspersoner kan fortsætte med at tage undersøgelsesbehandlingen, hvis de sikkert får kliniske fordele og er i stand til at følge undersøgelsens krav.
Medicin: SRA737, gemcitabin, cisplatin
Eksperimentel: Lav-dosis gemcitabin kombination
SRA737 vil blive indgivet oralt på dag 2, 3, 9, 10, 16 og 17 i hver 28-dages cyklus. Forsøgspersonerne vil modtage en enkelt dosis SRA737 mellem 4 og 7 dage før start af den første cyklus. Gemcitabin vil blive administreret intravenøst ​​på dag 1, 8 og 15 i hver 28-dages cyklus. Forsøgspersoner kan fortsætte med at tage undersøgelsesbehandlingen, hvis de sikkert får kliniske fordele og er i stand til at følge undersøgelsens krav.
Medicin: SRA737, gemcitabin

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tidsramme
Antal forsøgspersoner med uønskede hændelser vurderet af CTCAE4.03
Tidsramme: Op til 30 dage efter sidste dosis af SRA737
Op til 30 dage efter sidste dosis af SRA737
Maksimal tolereret dosis af SRA737 administreret i kombination med gemcitabin
Tidsramme: Cyklus 1 (28 dage) i dosiseskaleringsfasen
Cyklus 1 (28 dage) i dosiseskaleringsfasen
Anbefalet fase 2 dosis af SRA737 i kombination med gemcitabin.
Tidsramme: Op til 30 dage efter sidste dosis af SRA737
Op til 30 dage efter sidste dosis af SRA737

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Sierra Oncology LLC - a GSK company

Efterforskere

  • Studieleder: Study Director, Sierra Oncology LLC - a GSK company

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

1. juli 2016

Primær færdiggørelse (Faktiske)

8. april 2020

Studieafslutning (Faktiske)

8. april 2020

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

23. maj 2016

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

13. juni 2016

Først opslået (Anslået)

14. juni 2016

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

22. juni 2023

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

20. juni 2023

Sidst verificeret

1. juni 2022

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • SRA737-02

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Avancerede solide tumorer

Kliniske forsøg med SRA737, gemcitabin, cisplatin

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Kuwait

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner