Az SRA737 1/2 fázisú vizsgálata Gemcitabine Plus Cisplatinnal vagy önmagában Gemcitabinnal kombinálva előrehaladott rákos betegeknél

Az SRA737 a Chk1 erős, nagyon szelektív, orálisan biológiailag hozzáférhető kis molekulájú inhibitora, amely a sejtciklus progressziójának és a DNS-károsodási válasz (DDR) replikációs stresszválasz kulcsfontosságú szabályozója. A rákos sejtekben az intrinsic replikációs stresszt (RS) olyan tényezők indukálják, mint az onkogének (például CCNE1 vagy MYC), a DNS-javító gépek genetikai mutációi (például BRCA1 vagy FA), olyan genetikai mutációk, amelyek szabályozatlan sejtciklushoz vezetnek (pl. TP53 vagy RAD50) vagy egyéb genomiális elváltozások. Ez a replikációs stressz tartós DNS-károsodást és genomiális instabilitást eredményez, ami a Chk1-től való fokozott túlélési függőséget eredményez. A Chk1 SRA737 általi célzott gátlása ezért szintetikusan halálos lehet az emelkedett intrinsic RS-t mutató rákos sejtek számára.

A Chk1 kritikus szerepe az RS-re adott sejtválaszok közvetítésében lehetőséget ad arra, hogy az SRA737-et a gemcitabin RS-indukáló szer szubterápiás koncentrációival kombinálják. A gemcitabin alacsony koncentrációja a sejtciklus elhúzódó S-fázisát okozza, és nyilvánvaló citotoxicitás kiváltása nélkül indukálja az RS jellemzőit. A gemcitabin alaposan kimeríti a DNS-replikáció építőköveit, és megcélozza a proliferáló sejteket azáltal, hogy az elakadt replikációs villák indukálásával indukálja az RS-t. Válaszul a Chk1 fontos szerepet játszik a replikációs villa komplexek stabilizálásában és megőrzésében az RS kontextusában, megelőzve a katasztrofális replikációs villa összeomlását és a kettős szál szakadásokat. Kiterjedt preklinikai adatok, valamint klinikai adatok alátámasztják a Chk1 gátlás és a gemcitabin közötti szinergikus kölcsönhatást.

Ennek a klinikai vizsgálatnak a célja: a biztonsági profil megállapítása, az MTD meghatározása, valamint az SRA737 és az alacsony dózisú gemcitabin kombinációjának RP2D és ütemezési javaslata. Ezen túlmenően a vizsgálat célja az SRA737 és az alacsony dózisú gemcitabin kombinációjának előzetes hatékonyságának értékelése prospektíven kiválasztott, Chk1 gátlással szembeni érzékenységet mutató daganatos betegeknél.

Ez a klinikai vizsgálat három szakaszból áll:

1. A standard dózisú hármas kombinált dózis emelés 1. fázisa. Ez a fázis, amely befejeződött, az SRA737 hármas kombinációját értékelte standard dózisú gemcitabinnal és ciszplatinnal szolid daganatos betegekben.
2. Alacsony dózisú gemcitabin kombinált dózis emelési fázis 1. A 3-6 alanyból álló csoportok SRA737-et kapnak szakaszos ütemezésben az alacsony dózisú gemcitabin mellett, amíg el nem érik a kombinációs MTD-t. A folyamat során a gemcitabin adagja vagy gyakorisága is csökkenthető, és az SRA737 alternatív adagolási rendje is mérlegelhető. Ha az SRA737 esetében elérték az MTD-t vagy a minimális hatékony dózistartományt, vagy ha tumorellenes aktivitásra utaló jelek figyelhetők meg, a gemcitabin dózisa növelhető az SRA737 dózisának megfelelő csökkentésével, ha a biztonság érdekében szükséges.
3. Alacsony dózisú gemcitabin kombinált kohorsz-bővítési fázis, 2. Az MTD és/vagy RP2D azonosítása után a kísérlet az SRA737 és az alacsony dózisú gemcitabin előzetes hatékonyságát vizsgálja prospektíven kiválasztott, fokozott replikációhoz kapcsolódó genomiális változásokat hordozó daganatos betegekben. stressz, és amelyekről azt feltételezik, hogy érzékenyebbek a Chk1 gátlására a szintetikus letalitáson keresztül. A bővítési kohorszokba való beiratkozás megkezdődhet a dózisemelés befejezése és az MTD vagy RP2D meghatározása előtt is, ha bizonyíték van daganatellenes aktivitásra, vagy ha az SRA737 minimális plazmakoncentrációja egy olyan küszöb felett van, amelynél tartós Chk1-gátlás várható. az adagolás után 24 órával.

Ez a fázis a genetikailag szelektált betegek besorolását célozza négy kiterjesztett csoportba olyan specifikus indikációk alapján, amelyeknél az előrejelzések szerint az ilyen elváltozások magas előfordulási gyakorisága van, beleértve a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus elváltozásokat:

• magas fokú savós petefészekrák (HGSOC),
• kissejtes tüdőrák (SCLC);
• lágyszöveti szarkóma (STS); és
• méhnyak/anogenitális rák.

Ahhoz, hogy bekerülhessen ezekbe a kohorszokba, az alany daganatának bizonyítani kell a Chk1 gátlással szembeni előre jelzett érzékenységét, többek között a következők alapján:

• A HGSOC-ban szenvedő alanyok esetében a dokumentált szomatikus vagy csíravonali BRCA1 és BRCA2 vad típusú státusz biztosítja a jogosultságot a prospektív genetikai profilalkotás követelménye nélkül. Ha a dokumentált BRCA-státusz nem áll rendelkezésre, a jogosultság megállapítása érdekében prospektív genetikai profilalkotásra kerülhet sor.
• Az SCLC-ben szenvedő alanyok a prospektív genetikai profilalkotás előírása nélkül jogosultak a tumorszuppresszor gének (pl. TP53 és RB1) rákkal kapcsolatos elváltozásainak nagyon magas prevalenciája alapján ebben a populációban.

• Az STS-ben szenvedő alanyok és minden olyan személy esetében, akiknél prospektívan genetikai profilalkotást végeznek, a jogosultságot a szponzor által a következő kategóriákba tartozó génekben észlelt genetikai rendellenességek áttekintése határozza meg:

  • A G1 sejtciklus progresszióját/leállását szabályozó kulcsfontosságú tumorszuppresszor gének, mint például az RB1, TP53 stb.
  • A DNS-károsodás válaszútvonala, beleértve az ATM-et, a BRCA1-et, a BRCA2-t, az eltérést javító genetikai változásokat és/vagy a nagy mikroszatellit-instabilitást.
  • A replikatív stressz genetikai mutatói, mint például a Chk1 vagy az ATR vagy más rokon gén funkciójának növekedése/amplifikációja.
  • Onkogén meghajtók, például MYC, CCNE1 stb.
• Az anogenitális rákban szenvedő alanyok esetében az ismert HPV-pozitív státusz a prospektív genetikai profilalkotás követelménye nélkül is jogosultságot biztosít. Ha a HPV-státusz nem ismert vagy nem pozitív, a jogosultság megállapítása érdekében prospektív módon genetikai profilalkotást (vagy adott esetben HPV-tesztet) lehet végezni. A méhnyakrákban vagy a végbélnyílás laphámsejtes karcinómájában szenvedő alanyok prospektív genetikai profilalkotás előírása nélkül jogosultak a HPV-pozitivitás igen magas prevalenciájára ezekben a populációkban.

A tumor genetikáját a következő generációs szekvenálás segítségével határozzák meg.