En fas 1/2-studie av SRA737 i kombination med Gemcitabin Plus Cisplatin eller Gemcitabin enbart hos patienter med avancerad cancer

SRA737 är en potent, mycket selektiv, oralt biotillgänglig liten molekylhämmare av Chk1, en nyckelregulator för cellcykelprogression och DNA Damage Response (DDR) replikationsstresssvar. I cancerceller induceras inre replikationsstress (RS) av faktorer som onkogener (t.ex. CCNE1 eller MYC), genetiska mutationer i DNA-reparationsmaskineri (t.ex. BRCA1 eller FA), genetiska mutationer som leder till en dysreglerad cellcykel (t.ex. TP53 eller RAD50) eller andra genomiska förändringar. Denna replikationsstress resulterar i ihållande DNA-skada och genomisk instabilitet som leder till ett ökat beroende av Chk1 för överlevnad. Riktad hämning av Chk1 av SRA737 kan därför vara syntetiskt dödlig för cancerceller med förhöjd inneboende RS.

Den kritiska rollen för Chk1 i att förmedla cellulära svar på RS ger möjligheten att kombinera SRA737 med subterapeutiska koncentrationer av det RS-inducerande medlet gemcitabin. Låga koncentrationer av gemcitabin orsakar en förlängd cellcykel S-fas och inducerar kännetecken för RS utan att inducera öppen cytotoxicitet. Gemcitabin utarmar djupt DNA-replikationsbyggstenar och riktar in sig på prolifererande celler genom att inducera RS genom induktion av stoppade replikationsgafflar. Som svar har Chk1 en viktig roll för att stabilisera och bevara replikationsgaffelkomplex i samband med RS, vilket förhindrar katastrofal replikationsgaffelkollaps och dubbelsträngbrott. Omfattande prekliniska data, såväl som kliniska data, stödjer den synergistiska interaktionen mellan Chk1-hämning och gemcitabin.

Syftet med denna kliniska studie är att: fastställa säkerhetsprofilen, fastställa MTD och föreslå en RP2D och ett schema för SRA737 i kombination med lågdos gemcitabin. Dessutom syftar studien till att utvärdera den preliminära effekten av SRA737 i kombination med lågdos gemcitabin i prospektivt utvalda försökspersoner med tumörer som har förutspått känslighet för Chk1-hämning.

Denna kliniska studie består av tre faser:

1. En standarddostriplett Combo Dos Eskalering Fas 1. Denna fas, som har avslutats, utvärderade en triplettkombination av SRA737 med standarddos gemcitabin och cisplatin hos patienter med solida tumörer.
2. En lågdos Gemcitabin Combo Do Eskalering Fas 1. Kohorter på 3 till 6 försökspersoner får eskalerande doser av SRA737 på ett intermittent schema utöver lågdos gemcitabin tills kombinations-MTD uppnås. Dosen eller frekvensen av gemcitabin kan också minskas under denna process och alternativa doseringsscheman för SRA737 kan övervägas. När MTD eller ett minsta effektiva dosintervall har uppnåtts för SRA737, eller när tecken på antitumöraktivitet observeras, kan gemcitabindosen eskaleras med motsvarande minskningar av SRA737-dosen efter behov för säkerheten.
3. En lågdosgemcitabinkombokohortexpansion fas 2. Efter att MTD och/eller RP2D har identifierats kommer studien att undersöka den preliminära effekten av SRA737 plus lågdos gemcitabin i prospektivt utvalda försökspersoner med tumörer som har genomiska förändringar kopplade till ökad replikation stress och som antas vara mer känsliga för Chk1-hämning via syntetisk dödlighet. Rekrytering för expansionskohorter kan alternativt påbörjas innan dosökningen och bestämning av MTD eller RP2D slutförts, om det finns tecken på antitumöraktivitet eller om den minimala plasmakoncentrationen av SRA737 hålls över ett tröskelvärde vid vilket ihållande Chk1-hämning förväntas 24 timmar efter dosering.

Denna fas är inriktad på inskrivning av genetiskt utvalda patienter i fyra expansionskohorter från specifika indikationer som förutspås ha en hög prevalens av sådana förändringar, inklusive lokalt avancerade eller metastaserande:

• höggradig serös äggstockscancer (HGSOC),
• småcellig lungcancer (SCLC);
• mjukdelssarkom (STS); och
• livmoderhalscancer/anogenital cancer.

För att kvalificera sig för registrering i dessa kohorter måste försökspersonens tumör ha bevis på förutspådd känslighet för Chk1-hämning baserat på faktorer inklusive:

• För försökspersoner med HGSOC kommer dokumenterad somatisk eller könslinje BRCA1 och BRCA2 vildtypsstatus att ge behörighet utan krav på prospektiv genetisk profilering. Om dokumenterad BRCA-status inte är tillgänglig, kan genetisk profilering utföras prospektivt för att fastställa behörighet.
• Patienter med SCLC är berättigade utan krav på prospektiv genetisk profilering på grundval av mycket hög förekomst av cancerrelaterade förändringar i tumörsuppressorgenerna (t.ex. TP53 och RB1) i denna population.

• För försökspersoner med STS, och alla andra för vilka genetisk profilering utförs prospektivt, kommer kvalificeringen att bestämmas av sponsorns granskning av genetiska avvikelser som upptäckts i gener i följande kategorier:

  • Nyckeltumörsuppressorgener som reglerar G1-cellcykelprogression/-stopp såsom RB1, TP53, etc.
  • Svarsvägen för DNA-skada inklusive ATM, BRCA1, BRCA2, genetiska förändringar av missmatchning reparation och/eller hög mikrosatellitinstabilitet.
  • Genetiska indikatorer på replikativ stress som funktionsförstärkning/amplifiering av Chk1 eller ATR eller annan relaterad gen.
  • Onkogena drivrutiner som MYC, CCNE1, etc.
• För patienter med anogenital cancer kommer känd HPV-positiv status att ge behörighet utan krav på prospektiv genetisk profilering. Om HPV-status inte är känd eller inte positiv, kan genetisk profilering (eller HPV-testning där så är lämpligt) utföras prospektivt för att fastställa lämplighet. Försökspersoner med livmoderhalscancer eller skivepitelcancer i anus är berättigade utan krav på prospektiv genetisk profilering baserat på den mycket höga förekomsten av HPV-positivitet i dessa populationer.

Tumörgenetik kommer att bestämmas med hjälp av nästa generations sekvensering.