進行がん患者を対象としたゲムシタビンとシスプラチンまたはゲムシタビン単独との併用によるSRA737の第1/2相試験

SRA737 は、細胞周期の進行と DNA 損傷応答 (DDR) 複製ストレス応答の重要な調節因子である Chk1 の、強力で選択性の高い、経口で生物学的に利用可能な低分子阻害剤です。 がん細胞では、固有の複製ストレス (RS) は、がん遺伝子 (CCNE1 や MYC など)、DNA 修復機構の遺伝子変異 (BRCA1 や FA など)、細胞周期の調節不全を引き起こす遺伝子変異 ( TP53 または RAD50) または他のゲノム変化。 この複製ストレスは、永続的な DNA 損傷とゲノムの不安定性をもたらし、生存のための Chk1 への依存度を高めます。 したがって、SRA737 による Chk1 の標的阻害は、内因性 RS が上昇した癌細胞に対して総合的に致死的である可能性があります。

RS に対する細胞応答の仲介における Chk1 の重要な役割により、SRA737 を治療レベル以下の濃度の RS 誘導剤ゲムシタビンと組み合わせる機会が得られます。 低濃度のゲムシタビンは、細胞周期の S 期の延長を引き起こし、明白な細胞毒性を誘発することなく RS の特徴を誘発します。 ゲムシタビンは、停止した複製フォークの誘導を介して RS を誘導することにより、DNA 複製ビルディング ブロックを大幅に枯渇させ、増殖細胞を標的にします。 それに応じて、Chk1 は、RS のコンテキストで複製フォーク複合体を安定化および保存する上で重要な役割を果たし、壊滅的な複製フォークの崩壊と二本鎖の切断を防ぎます。 広範な前臨床データと臨床データは、Chk1 阻害とゲムシタビンの間の相乗的相互作用を裏付けています。

この臨床研究の目的は、安全性プロファイルを確立し、MTD を決定し、低用量ゲムシタビンと組み合わせた SRA737 の RP2D とスケジュールを提案することです。 さらに、この研究は、Chk1阻害に対する感受性が予測される腫瘍を有する前向きに選択された被験者における低用量ゲムシタビンと組み合わせたSRA737の予備的な有効性を評価することを目的としています。

この臨床試験は、次の 3 つのフェーズで構成されています。

1. 標準用量のトリプレット コンボ用量漸増フェーズ 1。 結論付けられたこの段階では、固形腫瘍を有する被験者におけるSRA737と標準用量のゲムシタビンおよびシスプラチンのトリプレットの組み合わせが評価されました。
2. 低用量ゲムシタビン併用用量漸増フェーズ 1. 3 ～ 6 人の被験者のコホートに、組み合わせ MTD に達するまで、低用量ゲムシタビンに加えて、断続的なスケジュールで漸増用量の SRA737 を投与します。 この過程でゲムシタビンの用量または頻度を減らすこともでき、SRA737 の代替投与スケジュールを検討することもできます。 SRA737 の MTD または最小有効用量範囲が達成された場合、または抗腫瘍活性の証拠が観察された場合、ゲムシタビン用量は、安全のために必要に応じて SRA737 用量の対応する減少とともにエスカレートされる場合があります。
3. 低用量ゲムシタビン コンボ コホート拡大第 2 相。MTD および/または RP2D が特定された後、この試験では、複製の増加に関連するゲノム変化を有する腫瘍を有する前向きに選択された被験者における SRA737 と低用量ゲムシタビンの予備的な有効性を調査します。ストレスであり、合成致死性を介してChk1阻害に対してより敏感であると仮定されています。 抗腫瘍活性の証拠がある場合、またはSRA737の最小血漿濃度が持続的なChk1阻害が予想される閾値を超えて維持されている場合、拡大コホートへの登録は、用量漸増およびMTDまたはRP2Dの決定が完了する前に開始することもできます。投与後24時間。

このフェーズでは、局所進行性または転移性を含む、そのような変化の有病率が高いと予測される特定の適応症から、遺伝的に選択された患者を 4 つの拡大コホートに登録することを目標としています。

• 高悪性度漿液性卵巣がん (HGSOC)、
• 小細胞肺がん (SCLC);
• 軟部肉腫 (STS);と
• 子宮頸がん/肛門性器がん。

これらのコホートへの登録資格を得るには、被験者の腫瘍は、以下を含む要因に基づいて Chk1 阻害に対する予測される感受性の証拠を持っている必要があります。

• HGSOC を有する被験者の場合、文書化された体細胞または生殖細胞 BRCA1 および BRCA2 野生型ステータスは、将来の遺伝子プロファイリングを必要とせずに適格性を付与します。 文書化された BRCA 状態が利用できない場合は、遺伝子プロファイリングを前向きに実施して適格性を判断することができます。
• SCLC の対象者は、この集団における腫瘍抑制遺伝子 (TP53 および RB1 など) のがん関連変異の有病率が非常に高いことに基づいて、将来の遺伝子プロファイリングを必要とせずに適格です。

• STSの被験者、および遺伝子プロファイリングが前向きに実行されるその他の被験者の場合、適格性は、次のカテゴリの遺伝子で検出された遺伝子異常のスポンサーのレビューによって決定されます。

  • RB1、TP53などのG1細胞周期の進行/停止を調節する主要な腫瘍抑制遺伝子。
  • ATM、BRCA1、BRCA2、ミスマッチ修復遺伝子変異および/または高マイクロサテライト不安定性を含む DNA 損傷応答経路。
  • Chk1またはATRまたはその他の関連遺伝子の機能/増幅などの複製ストレスの遺伝的指標。
  • MYC、CCNE1などの発癌性ドライバー
• 肛門性器がんの被験者の場合、既知の HPV 陽性ステータスは、将来の遺伝子プロファイリングを必要とせずに適格性を付与します。 HPV の状態が不明または陽性でない場合は、遺伝子プロファイリング (または適切な場合は HPV 検査) を前向きに実施して、適格性を判断することができます。 子宮頸がんまたは肛門の扁平上皮がんの被験者は、これらの集団における HPV 陽性の有病率が非常に高いことに基づいて、将来の遺伝子プロファイリングを必要とせずに適格です。

腫瘍遺伝学は、次世代シーケンシングを使用して決定されます。