Badanie fazy 1/2 SRA737 w skojarzeniu z gemcytabiną plus cisplatyną lub samą gemcytabiną u pacjentów z zaawansowanym rakiem

SRA737 jest silnym, wysoce selektywnym, biodostępnym po podaniu doustnym drobnocząsteczkowym inhibitorem Chk1, kluczowego regulatora progresji cyklu komórkowego i odpowiedzi na stres replikacyjny DNA Damage Response (DDR). W komórkach nowotworowych wewnętrzny stres replikacyjny (RS) jest indukowany przez czynniki takie jak onkogeny (np. CCNE1 lub MYC), mutacje genetyczne w maszynerii naprawy DNA (np. BRCA1 lub FA), mutacje genetyczne prowadzące do rozregulowania cyklu komórkowego (np. TP53 lub RAD50) lub inne zmiany genomowe. Ten stres replikacyjny powoduje trwałe uszkodzenie DNA i niestabilność genomu, co prowadzi do zwiększonej zależności od Chk1 w celu przeżycia. Ukierunkowane hamowanie Chk1 przez SRA737 może zatem być syntetycznie śmiertelne dla komórek rakowych z podwyższonym wewnętrznym RS.

Krytyczna rola Chk1 w pośredniczeniu w odpowiedziach komórkowych na RS daje możliwość połączenia SRA737 z subterapeutycznymi stężeniami gemcytabiny, środka indukującego RS. Niskie stężenia gemcytabiny powodują wydłużenie fazy S cyklu komórkowego i indukują cechy charakterystyczne RS bez wywoływania jawnej cytotoksyczności. Gemcytabina głęboko wyczerpuje bloki budulcowe replikacji DNA i celuje w proliferujące komórki, indukując RS poprzez indukcję zablokowanych widełek replikacyjnych. W odpowiedzi Chk1 odgrywa ważną rolę w stabilizowaniu i zachowaniu kompleksów widełek replikacyjnych w kontekście RS, zapobiegając katastrofalnemu załamaniu się widełek replikacyjnych i pęknięciom podwójnej nici. Obszerne dane przedkliniczne, jak również dane kliniczne potwierdzają synergistyczną interakcję między hamowaniem Chk1 a gemcytabiną.

Celem tego badania klinicznego jest: ustalenie profilu bezpieczeństwa, określenie MTD oraz zaproponowanie RP2D i harmonogramu SRA737 w skojarzeniu z małą dawką gemcytabiny. Ponadto badanie ma na celu ocenę wstępnej skuteczności SRA737 w połączeniu z niską dawką gemcytabiny u wybranych prospektywnie pacjentów z nowotworami, które przewidywały wrażliwość na hamowanie Chk1.

To badanie kliniczne składa się z trzech faz:

1. Faza eskalacji dawki złożonej potrójnej dawki standardowej 1. Ta faza, która się zakończyła, oceniała potrójną kombinację SRA737 ze standardową dawką gemcytabiny i cisplatyny u pacjentów z guzami litymi.
2. Faza zwiększania dawki skojarzonej małych dawek gemcytabiny 1. Kohorty liczące od 3 do 6 pacjentów otrzymują wzrastające dawki SRA737 w schemacie przerywanym oprócz małej dawki gemcytabiny, aż do osiągnięcia MTD skojarzenia. Podczas tego procesu można również zmniejszyć dawkę lub częstość podawania gemcytabiny i rozważyć alternatywne schematy dawkowania SRA737. Gdy osiągnięto MTD lub minimalny zakres skutecznej dawki dla SRA737 lub gdy zaobserwowano działanie przeciwnowotworowe, dawkę gemcytabiny można zwiększyć wraz z odpowiednim zmniejszeniem dawki SRA737, jeśli jest to konieczne ze względów bezpieczeństwa.
3. Faza 2 rozszerzania kohorty skojarzonej niskodawkowej gemcytabiny. Po zidentyfikowaniu MTD i/lub RP2D, w badaniu zostanie zbadana wstępna skuteczność SRA737 w połączeniu z małą dawką gemcytabiny u prospektywnie wybranych pacjentów z guzami, w których występują zmiany genomowe związane ze zwiększoną replikacją stresu i które, jak przypuszcza się, są bardziej wrażliwe na hamowanie Chk1 poprzez syntetyczną śmiertelność. Włączenie do kohort ekspansji można alternatywnie rozpocząć przed zakończeniem zwiększania dawki i określeniem MTD lub RP2D, jeśli istnieją dowody na działanie przeciwnowotworowe lub jeśli minimalne stężenie SRA737 w osoczu utrzymuje się powyżej progu, przy którym przewiduje się trwałe hamowanie Chk1 w 24 godziny po podaniu.

Ta faza ma na celu włączenie genetycznie wyselekcjonowanych pacjentów do czterech kohort ekspansji z określonych wskazań, w których przewiduje się wysoką częstość występowania takich zmian, w tym miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych:

• surowiczy rak jajnika o wysokim stopniu złośliwości (HGSOC),
• drobnokomórkowy rak płuca (SCLC);
• mięsak tkanek miękkich (MTM); I
• rak szyjki macicy/odbytu i narządów płciowych.

Aby zakwalifikować się do włączenia do tych kohort, guz osobnika musi wykazywać przewidywaną wrażliwość na hamowanie Chk1 w oparciu o czynniki obejmujące:

• W przypadku pacjentów z HGSOC udokumentowany status genów BRCA1 i BRCA2 w linii zarodkowej będzie kwalifikował bez konieczności prospektywnego profilowania genetycznego. Jeśli udokumentowany status BRCA nie jest dostępny, można prospektywnie przeprowadzić profilowanie genetyczne w celu określenia kwalifikowalności.
• Osoby z SCLC kwalifikują się bez wymogu prospektywnego profilowania genetycznego na podstawie bardzo wysokiej częstości występowania zmian związanych z rakiem w genach supresorowych nowotworów (np. TP53 i RB1) w tej populacji.

• W przypadku osób z STS i innych osób, u których profilowanie genetyczne jest przeprowadzane prospektywnie, kwalifikowalność zostanie określona na podstawie przeglądu sponsora dotyczącego nieprawidłowości genetycznych wykrytych w genach w następujących kategoriach:

  • Kluczowe geny supresorowe guza regulujące progresję/zatrzymanie cyklu komórkowego G1, takie jak RB1, TP53 itp.
  • Szlak odpowiedzi na uszkodzenia DNA, w tym ATM, BRCA1, BRCA2, zmiany genetyczne naprawy niedopasowań i / lub wysoka niestabilność mikrosatelitarna.
  • Genetyczne wskaźniki stresu replikacyjnego, takie jak wzmocnienie funkcji/amplifikacja Chk1 lub ATR lub innego pokrewnego genu.
  • Sterowniki onkogenne, takie jak MYC, CCNE1 itp.
• W przypadku pacjentów z rakiem odbytowo-płciowym, znany status HPV będzie kwalifikował bez wymogu prospektywnego profilowania genetycznego. Jeśli status HPV nie jest znany lub nie jest dodatni, profilowanie genetyczne (lub badanie HPV, jeśli jest to właściwe) może zostać przeprowadzone prospektywnie w celu określenia kwalifikowalności. Osoby z rakiem szyjki macicy lub rakiem płaskonabłonkowym odbytu kwalifikują się bez wymogu prospektywnego profilowania genetycznego w oparciu o bardzo wysoką częstość występowania wirusa HPV w tych populacjach.

Genetyka guza zostanie określona przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji.