Vaiheen 1/2 koe SRA737:stä yhdessä Gemcitabine Plus -sisplatiinin tai yksinään gemsitabiinin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpä

SRA737 on tehokas, erittäin selektiivinen, oraalisesti biosaatavissa oleva Chk1:n pienimolekyylinen estäjä, joka on solusyklin etenemisen ja DNA-vauriovasteen (DDR) replikaatiostressivasteen avainsäätelijä. Syöpäsoluissa sisäisen replikaatiostressin (RS) indusoivat tekijät, kuten onkogeenit (esim. CCNE1 tai MYC), geneettiset mutaatiot DNA:n korjauskoneistossa (esim. BRCA1 tai FA), geneettiset mutaatiot, jotka johtavat epäsääntelyyn solusykliin (esim. TP53 tai RAD50) tai muita genomisia muutoksia. Tämä replikaatiostressi johtaa pysyviin DNA-vaurioihin ja genomiseen epävakauteen, mikä lisää eloonjäämisen riippuvuutta Chk1:stä. Chk1:n kohdennettu esto SRA737:llä voi siksi olla synteettisesti tappava syöpäsoluille, joilla on kohonnut sisäinen RS.

Chk1:n kriittinen rooli soluvasteiden välittämisessä RS:lle antaa mahdollisuuden yhdistää SRA737 RS:ää indusoivan aineen gemsitabiinin subterapeuttisten pitoisuuksien kanssa. Pienet gemsitabiinipitoisuudet aiheuttavat pitkittyneen solusyklin S-vaiheen ja indusoivat RS:n tunnusmerkkejä aiheuttamatta ilmeistä sytotoksisuutta. Gemsitabiini tyhjentää perusteellisesti DNA:n replikaation rakennuspalikoita ja kohdistuu lisääntyviin soluihin indusoimalla RS:ää indusoimalla pysähtyneiden replikaatiohaarukoiden kautta. Vastauksena Chk1:llä on tärkeä rooli replikointihaarukan kompleksien stabiloinnissa ja säilyttämisessä RS:n yhteydessä, katastrofaalisen replikaatiohaarukan romahtamisen ja kaksoisnauhan katkeamisen estämisessä. Laajat prekliiniset tiedot sekä kliiniset tiedot tukevat Chk1-estämisen ja gemsitabiinin välistä synergististä vuorovaikutusta.

Tämän kliinisen tutkimuksen tarkoituksena on: määrittää turvallisuusprofiili, määrittää MTD ja ehdottaa RP2D:tä ja aikataulua SRA737:lle yhdessä pieniannoksisen gemsitabiinin kanssa. Lisäksi tutkimuksen tavoitteena on arvioida SRA737:n alustavaa tehoa yhdistettynä pieniannoksiseen gemsitabiiniin prospektiivisesti valituilla koehenkilöillä, joilla on kasvaimia, jotka ovat ennustaneet herkkyyttä Chk1-estämiselle.

Tämä kliininen tutkimus koostuu kolmesta vaiheesta:

1. Vakioannoksen kolminkertainen yhdistelmäannoksen eskalointivaihe 1. Tämä vaihe, joka on päättynyt, arvioi SRA737:n triplettiyhdistelmän vakioannoksen gemsitabiinin ja sisplatiinin kanssa potilailla, joilla oli kiinteitä kasvaimia.
2. Pienen annoksen gemsitabiinin yhdistelmäannoksen eskalaatiovaihe 1. 3–6 henkilön kohortille annetaan nousevia annoksia SRA737:ää ajoittain pieniannoksisen gemsitabiinin lisäksi, kunnes yhdistelmän MTD saavutetaan. Gemsitabiinin annosta tai käyttötiheyttä voidaan myös pienentää tämän prosessin aikana, ja vaihtoehtoisia SRA737-annostusohjelmia voidaan harkita. Kun MTD tai pienin tehokas annosalue on saavutettu SRA737:lle tai kun havaitaan todisteita kasvainten vastaisesta aktiivisuudesta, gemsitabiiniannosta voidaan nostaa vastaavasti pienentämällä SRA737-annosta turvallisuussyistä.
3. Pienen annoksen gemsitabiinin yhdistelmäkohortin laajennusvaihe 2. Kun MTD ja/tai RP2D on tunnistettu, tutkimuksessa tutkitaan SRA737:n ja pienen annoksen gemsitabiinin alustavaa tehokkuutta prospektiivisesti valituilla koehenkilöillä, joilla on kasvaimia, jotka sisältävät lisääntyneeseen replikaatioon liittyviä genomimuutoksia. stressiä ja joiden oletetaan olevan herkempiä Chk1-estämiselle synteettisen kuolleisuuden kautta. Ilmoittautuminen laajennusryhmiin voidaan vaihtoehtoisesti aloittaa ennen annoksen nostamista ja MTD:n tai RP2D:n määrittämistä, jos on näyttöä kasvaimia estävästä aktiivisuudesta tai jos SRA737:n minimaalinen plasmapitoisuus pysyy sen kynnyksen yläpuolella, jolla Chk1:n jatkuva esto on odotettavissa. 24 tunnin kuluttua annostelusta.

Tämä vaihe tähtää geneettisesti valittujen potilaiden rekisteröintiin neljään laajennuskohorttiin erityisistä indikaatioista, joilla ennustetaan olevan suuri tällaisten muutosten esiintyvyys, mukaan lukien paikallisesti edenneet tai metastaattiset muutokset:

• korkea-asteinen seroosinen munasarjasyöpä (HGSOC),
• pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC);
• pehmytkudossarkooma (STS); ja
• kohdunkaulan/anogenitaalisyöpä.

Näihin kohortteihin pääsyä varten potilaan kasvaimella on oltava näyttöä ennustetusta herkkyydestä Chk1-estämiselle, jotka perustuvat muun muassa:

• Koehenkilöille, joilla on HGSOC, dokumentoitu somaattinen tai ituradan villityypin BRCA1- ja BRCA2-status antaa kelpoisuuden ilman tulevaa geneettistä profilointia. Jos dokumentoitua BRCA-tilaa ei ole saatavilla, geneettinen profilointi voidaan suorittaa prospektiivisesti kelpoisuuden määrittämiseksi.
• Koehenkilöt, joilla on SCLC, ovat kelvollisia ilman edellytystä tulevaan geneettiseen profilointiin, koska syöpään liittyvien muutosten esiintyvyys kasvainsuppressorigeeneissä (esim. TP53 ja RB1) on erittäin suuri tässä populaatiossa.

• STS-potilaiden ja muiden, joille geneettistä profilointia suoritetaan prospektiivisesti, kelpoisuus määräytyy sponsorin tarkastuksen perusteella, joka koskee seuraavien luokkien geeneissä havaittuja geneettisiä poikkeavuuksia:

  • Tärkeimmät kasvaimen suppressorigeenit, jotka säätelevät G1-solusyklin etenemistä/pysähdystä, kuten RB1, TP53 jne.
  • DNA-vaurion vastereitti, mukaan lukien ATM, BRCA1, BRCA2, epäsopivuuskorjaus geneettiset muutokset ja/tai korkea mikrosatelliittien epävakaus.
  • Replikatiivisen stressin geneettiset indikaattorit, kuten Chk1:n tai ATR:n tai muun samankaltaisen geenin toiminnan vahvistuminen/amplifikaatio.
  • Onkogeeniset ajurit, kuten MYC, CCNE1 jne.
• Koehenkilöille, joilla on anogenitaalinen syöpä, tunnettu HPV-positiivinen tila antaa kelpoisuuden ilman tulevaa geneettistä profilointia. Jos HPV-statusta ei tiedetä tai se ei ole positiivinen, geneettinen profilointi (tai tarvittaessa HPV-testaus) voidaan suorittaa prospektiivisesti kelpoisuuden määrittämiseksi. Kohdunkaulan syöpää tai peräaukon okasolusyöpää sairastavat potilaat ovat kelvollisia ilman edellytystä tulevaan geneettiseen profilointiin perustuen HPV-positiivisuuden erittäin korkeaan esiintyvyyteen näissä populaatioissa.

Kasvaingenetiikka määritetään seuraavan sukupolven sekvensointia käyttämällä.