Um estudo de fase 1/2 de SRA737 em combinação com gencitabina mais cisplatina ou gencitabina isolada em indivíduos com câncer avançado

O SRA737 é um potente, altamente seletivo e oralmente biodisponível inibidor de pequena molécula de Chk1, um regulador chave da progressão do ciclo celular e da resposta ao estresse de replicação da Resposta a Danos no DNA (DDR). Em células cancerígenas, o estresse de replicação intrínseco (RS) é induzido por fatores como oncogenes (por exemplo, CCNE1 ou MYC), mutações genéticas na maquinaria de reparo do DNA (por exemplo, BRCA1 ou FA), mutações genéticas que levam a um ciclo celular desregulado (por exemplo, TP53 ou RAD50) ou outras alterações genômicas. Esse estresse de replicação resulta em danos persistentes no DNA e instabilidade genômica, levando a uma dependência aumentada de Chk1 para sobrevivência. A inibição direcionada de Chk1 por SRA737 pode, portanto, ser sinteticamente letal para células cancerígenas com RS intrínseco elevado.

O papel crítico de Chk1 na mediação de respostas celulares a RS oferece a oportunidade de combinar SRA737 com concentrações subterapêuticas do agente indutor de RS gencitabina. Baixas concentrações de gencitabina causam um prolongamento da fase S do ciclo celular e induzem características de RS sem induzir citotoxicidade evidente. A gencitabina esgota profundamente os blocos de construção da replicação do DNA e visa células em proliferação induzindo RS por meio da indução de forquilhas de replicação estagnadas. Em resposta, Chk1 tem um papel importante na estabilização e preservação dos complexos de forquilha de replicação no contexto de RS, evitando o colapso catastrófico da forquilha de replicação e quebras de cadeia dupla. Extensos dados pré-clínicos, bem como dados clínicos, suportam a interação sinérgica entre a inibição de Chk1 e a gencitabina.

O objetivo deste estudo clínico é: estabelecer o perfil de segurança, determinar o MTD e propor um RP2D e cronograma para SRA737 em combinação com gencitabina em dose baixa. Além disso, o estudo visa avaliar a eficácia preliminar de SRA737 em combinação com gencitabina em dose baixa em indivíduos selecionados prospectivamente com tumores que previram sensibilidade à inibição de Chk1.

Este estudo clínico consiste em três fases:

1. Fase de escalonamento de dose de combinação de trigêmeos de dose padrão 1. Esta fase, que foi concluída, avaliou uma combinação triplete de SRA737 com dose padrão de gencitabina e cisplatina em indivíduos com tumores sólidos.
2. Fase 1 de Escalamento de Dose Combinada de Gemcitabina de Baixa Dose. Coortes de 3 a 6 indivíduos estão recebendo doses crescentes de SRA737 em um cronograma intermitente, além de gencitabina de baixa dose até que a combinação MTD seja alcançada. A dose ou frequência de gencitabina também pode ser reduzida durante este processo e esquemas posológicos alternativos para SRA737 podem ser considerados. Quando o MTD ou um intervalo de dose eficaz mínimo for alcançado para SRA737, ou quando for observada evidência de atividade antitumoral, a dose de gencitabina pode ser aumentada com reduções correspondentes na dose de SRA737 conforme necessário para segurança.
3. Fase 2 de expansão da coorte combinada de gencitabina de baixa dose. Após a identificação do MTD e/ou RP2D, o estudo explorará a eficácia preliminar de SRA737 mais gencitabina de baixa dose em indivíduos selecionados prospectivamente com tumores que abrigam alterações genômicas relacionadas ao aumento da replicação estresse e que supostamente são mais sensíveis à inibição de Chk1 via letalidade sintética. A inscrição para coortes de expansão pode alternativamente começar antes da conclusão do escalonamento de dose e determinação de MTD ou RP2D, se houver evidência de atividade antitumoral ou se a concentração plasmática mínima de SRA737 for mantida acima de um limite no qual a inibição sustentada de Chk1 é antecipada 24 horas após a administração.

Esta fase tem como alvo a inscrição de pacientes geneticamente selecionados em quatro coortes de expansão de indicações específicas que são previstas para ter uma alta prevalência de tais alterações, incluindo localmente avançado ou metastático:

• câncer de ovário seroso de alto grau (HGSOC),
• câncer de pulmão de pequenas células (SCLC);
• sarcoma de tecidos moles (STS); e
• câncer cervical/anogenital.

Para se qualificar para inscrição nessas coortes, o tumor do indivíduo deve ter evidências de sensibilidade prevista à inibição de Chk1 com base em fatores, incluindo:

• Para indivíduos com HGSOC, o status de tipo selvagem BRCA1 e BRCA2 somático ou germinativo documentado conferirá elegibilidade sem a necessidade de perfil genético prospectivo. Se o status BRCA documentado não estiver disponível, o perfil genético pode ser realizado prospectivamente para determinar a elegibilidade.
• Indivíduos com SCLC são elegíveis sem necessidade de perfil genético prospectivo com base na prevalência muito alta de alterações relacionadas ao câncer nos genes supressores de tumor (por exemplo, TP53 e RB1) nesta população.

• Para indivíduos com STS e quaisquer outros para os quais o perfil genético é realizado prospectivamente, a elegibilidade será determinada pela revisão do patrocinador de anormalidades genéticas detectadas em genes nas seguintes categorias:

  • Os principais genes supressores de tumor que regulam a progressão/parada do ciclo celular G1, como RB1, TP53, etc.
  • A via de resposta ao dano do DNA, incluindo ATM, BRCA1, BRCA2, alterações genéticas de reparo de incompatibilidade e/ou alta instabilidade de microssatélites.
  • Indicadores genéticos de estresse replicativo, como ganho de função/amplificação de Chk1 ou ATR ou outro gene relacionado.
  • Drivers oncogênicos como MYC, CCNE1, etc.
• Para indivíduos com câncer anogenital, o status positivo de HPV conhecido conferirá elegibilidade sem a necessidade de perfil genético prospectivo. Se o status de HPV não for conhecido ou não for positivo, o perfil genético (ou teste de HPV, quando apropriado) pode ser realizado prospectivamente para determinar a elegibilidade. Indivíduos com câncer cervical ou carcinoma de células escamosas do ânus são elegíveis sem necessidade de perfil genético prospectivo com base na prevalência muito alta de positividade para HPV nessas populações.

A genética do tumor será determinada usando sequenciamento de próxima geração.