Eine Phase-1/2-Studie mit SRA737 in Kombination mit Gemcitabin plus Cisplatin oder Gemcitabin allein bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

SRA737 ist ein potenter, hochselektiver, oral bioverfügbarer niedermolekularer Inhibitor von Chk1, einem Schlüsselregulator der Zellzyklusprogression und der DNA Damage Response (DDR)-Replikationsstressantwort. In Krebszellen wird intrinsischer Replikationsstress (RS) durch Faktoren wie Onkogene (z. B. CCNE1 oder MYC), genetische Mutationen in der DNA-Reparaturmaschinerie (z. B. BRCA1 oder FA), genetische Mutationen, die zu einem fehlregulierten Zellzyklus führen (z. B. TP53 oder RAD50) oder andere genomische Veränderungen. Dieser Replikationsstress führt zu anhaltenden DNA-Schäden und genomischer Instabilität, was zu einer erhöhten Überlebensabhängigkeit von Chk1 führt. Die gezielte Hemmung von Chk1 durch SRA737 kann daher für Krebszellen mit erhöhtem intrinsischem RS synthetisch tödlich sein.

Die entscheidende Rolle von Chk1 bei der Vermittlung zellulärer Reaktionen auf RS bietet die Möglichkeit, SRA737 mit subtherapeutischen Konzentrationen des RS-induzierenden Wirkstoffs Gemcitabin zu kombinieren. Niedrige Konzentrationen von Gemcitabin verursachen eine verlängerte S-Phase des Zellzyklus und induzieren die Kennzeichen von RS, ohne eine offensichtliche Zytotoxizität zu induzieren. Gemcitabin baut DNA-Replikationsbausteine ​​stark ab und zielt auf proliferierende Zellen ab, indem es RS durch Induktion von ins Stocken geratenen Replikationsgabeln induziert. Als Reaktion darauf spielt Chk1 eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung und Erhaltung von Replikationsgabelkomplexen im Zusammenhang mit RS und verhindert einen katastrophalen Kollaps der Replikationsgabel und Doppelstrangbrüche. Umfangreiche präklinische Daten sowie klinische Daten unterstützen die synergistische Wechselwirkung zwischen Chk1-Hemmung und Gemcitabin.

Der Zweck dieser klinischen Studie ist: Erstellung des Sicherheitsprofils, Bestimmung der MTD und Vorschlag einer RP2D und eines Zeitplans für SRA737 in Kombination mit niedrig dosiertem Gemcitabin. Darüber hinaus zielt die Studie darauf ab, die vorläufige Wirksamkeit von SRA737 in Kombination mit niedrig dosiertem Gemcitabin bei prospektiv ausgewählten Probanden mit Tumoren zu bewerten, die eine vorausgesagte Empfindlichkeit gegenüber einer Chk1-Hemmung aufweisen.

Diese klinische Studie besteht aus drei Phasen:

1. Eine Standarddosis-Triplet-Combo-Dosis-Eskalationsphase 1. In dieser abgeschlossenen Phase wurde eine Triplett-Kombination von SRA737 mit Gemcitabin in Standarddosis und Cisplatin bei Probanden mit soliden Tumoren evaluiert.
2. A Niedrigdosierte Gemcitabin-Kombinationsdosis-Eskalationsphase 1. Kohorten von 3 bis 6 Probanden erhalten eskalierende Dosen von SRA737 in einem intermittierenden Zeitplan zusätzlich zu niedrig dosiertem Gemcitabin, bis die Kombinations-MTD erreicht ist. Die Dosis oder Häufigkeit von Gemcitabin kann während dieses Prozesses ebenfalls reduziert werden, und es können alternative Dosierungsschemata für SRA737 in Betracht gezogen werden. Wenn die MTD oder ein wirksamer Mindestdosisbereich für SRA737 erreicht wurde oder wenn Hinweise auf eine Antitumoraktivität beobachtet werden, kann die Gemcitabin-Dosis mit entsprechenden Verringerungen der SRA737-Dosis nach Bedarf aus Sicherheitsgründen eskaliert werden.
3. A Low-Dose Gemcitabine Combo Cohort Expansion Phase 2. Nachdem MTD und/oder RP2D identifiziert wurden, wird die Studie die vorläufige Wirksamkeit von SRA737 plus niedrig dosiertem Gemcitabin bei prospektiv ausgewählten Probanden mit Tumoren untersuchen, die genomische Veränderungen aufweisen, die mit einer erhöhten Replikation verbunden sind Stress und von denen angenommen wird, dass sie empfindlicher auf Chk1-Hemmung durch synthetische Letalität reagieren. Die Rekrutierung für Expansionskohorten kann alternativ vor Abschluss der Dosiseskalation und Bestimmung von MTD oder RP2D beginnen, wenn es Hinweise auf eine Antitumoraktivität gibt oder wenn die minimale Plasmakonzentration von SRA737 über einem Schwellenwert gehalten wird, bei dem eine anhaltende Chk1-Hemmung erwartet wird 24 Stunden nach der Einnahme.

Diese Phase zielt auf die Aufnahme von genetisch selektierten Patienten in vier Expansionskohorten aus spezifischen Indikationen ab, bei denen eine hohe Prävalenz solcher Veränderungen vorhergesagt wird, einschließlich lokal fortgeschrittener oder metastasierter Patienten:

• hochgradiger seröser Eierstockkrebs (HGSOC),
• kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC);
• Weichteilsarkom (STS); Und
• Gebärmutterhals-/Anogenitalkrebs.

Um sich für die Aufnahme in diese Kohorten zu qualifizieren, muss der Tumor des Probanden nachweislich eine vorhergesagte Empfindlichkeit gegenüber einer Chk1-Hemmung aufweisen, basierend auf Faktoren wie:

• Für Probanden mit HGSOC verleiht ein dokumentierter somatischer oder Keimbahn-BRCA1- und BRCA2-Wildtypstatus die Eignung, ohne dass ein prospektives genetisches Profiling erforderlich ist. Wenn kein dokumentierter BRCA-Status verfügbar ist, kann prospektiv ein genetisches Profil erstellt werden, um die Eignung zu bestimmen.
• Patienten mit SCLC sind ohne Anforderung für ein prospektives genetisches Profiling auf der Grundlage einer sehr hohen Prävalenz krebsbedingter Veränderungen in den Tumorsuppressorgenen (z. B. TP53 und RB1) in dieser Population geeignet.

• Für Probanden mit STS und alle anderen, für die prospektiv ein genetisches Profil erstellt wird, wird die Eignung durch die Überprüfung der genetischen Anomalien durch den Sponsor bestimmt, die in Genen in den folgenden Kategorien festgestellt wurden:

  • Wichtige Tumorsuppressorgene, die das Fortschreiten/den Stillstand des G1-Zellzyklus regulieren, wie RB1, TP53 usw.
  • Der DNA-Schadensreaktionsweg, einschließlich ATM, BRCA1, BRCA2, Fehlpaarungsreparatur, genetische Veränderungen und/oder hohe Mikrosatelliteninstabilität.
  • Genetische Indikatoren für replikativen Stress wie Funktionsgewinn/Amplifikation von Chk1 oder ATR oder anderen verwandten Genen.
  • Onkogene Treiber wie MYC, CCNE1 usw.
• Bei Probanden mit anogenitalem Krebs berechtigt ein bekannter HPV-positiver Status zur Teilnahme, ohne dass ein prospektives genetisches Profil erstellt werden muss. Wenn der HPV-Status nicht bekannt oder nicht positiv ist, kann prospektiv ein genetisches Profil (oder ggf. ein HPV-Test) durchgeführt werden, um die Eignung zu bestimmen. Probanden mit Gebärmutterhalskrebs oder Plattenepithelkarzinom des Anus sind aufgrund der sehr hohen Prävalenz von HPV-Positivität in diesen Populationen ohne Anforderung für ein prospektives genetisches Profiling geeignet.

Die Tumorgenetik wird mittels Next-Generation-Sequencing bestimmt.