Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

En fase 1/2-studie av SRA737 i kombinasjon med gemcitabin pluss cisplatin eller gemcitabin alene hos pasienter med avansert kreft

20. juni 2023 oppdatert av: Sierra Oncology LLC - a GSK company

En fase 1/2-studie av oral SRA737 (en Chk1-hemmer) gitt i kombinasjon med gemcitabin pluss cisplatin eller gemcitabin alene hos pasienter med avansert kreft

Hensikten med denne kliniske studien er å etablere sikkerhetsprofilen, bestemme maksimal tolerert dose (MTD) og anbefale en fase 2-dose (RP2D) og tidsplan for SRA737 i kombinasjon med lavdose gemcitabin; og for å evaluere effekten av SRA737 i kombinasjon med lavdose gemcitabin i prospektivt utvalgte personer med genetisk definerte svulster som har spådd følsomhet for Chk1-hemming basert på faktorer inkludert: genetisk profilering av tumorvev eller ctDNA, HPV-status og kimlinje BRCA1 og BRCA2-genstatus. Spesifikke kreftindikasjoner som ofte har disse faktorene vil bli studert.

Prekliniske og kliniske data støtter hypotesen om at aktive doser av SRA737 kan potenseres sterkt av subterapeutiske doser av gemcitabin, noe som bør føre til klinisk effekt. For å teste denne hypotesen blir SRA737 i kombinasjon med lavdose gemcitabin utforsket i denne studien.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

SRA737 er en potent, svært selektiv, oralt biotilgjengelig liten molekylhemmer av Chk1, en nøkkelregulator for cellesyklusprogresjon og DNA Damage Response (DDR) replikasjonsstressrespons. I kreftceller induseres indre replikasjonsstress (RS) av faktorer som onkogener (f.eks. CCNE1 eller MYC), genetiske mutasjoner i DNA-reparasjonsmaskineri (f.eks. BRCA1 eller FA), genetiske mutasjoner som fører til en dysregulert cellesyklus (f.eks. TP53 eller RAD50) eller andre genomiske endringer. Dette replikasjonsstresset resulterer i vedvarende DNA-skade og genomisk ustabilitet som fører til økt avhengighet av Chk1 for å overleve. Målrettet hemming av Chk1 av SRA737 kan derfor være syntetisk dødelig for kreftceller med forhøyet iboende RS.

Den kritiske rollen til Chk1 i å formidle cellulære responser på RS gir muligheten til å kombinere SRA737 med subterapeutiske konsentrasjoner av det RS-induserende middelet gemcitabin. Lave konsentrasjoner av gemcitabin forårsaker en forlenget cellesyklus S-fase og induserer kjennetegn på RS uten å indusere åpenbar cytotoksisitet. Gemcitabin tømmer dyptgående DNA-replikasjonsbyggesteiner og retter seg mot prolifererende celler ved å indusere RS gjennom induksjon av stoppede replikasjonsgafler. Som svar har Chk1 en viktig rolle i å stabilisere og bevare replikasjonsgaffelkomplekser i sammenheng med RS, og forhindre katastrofal replikasjonsgaffelkollaps og dobbelttrådbrudd. Omfattende prekliniske data, så vel som kliniske data, støtter den synergistiske interaksjonen mellom Chk1-hemming og gemcitabin.

Hensikten med denne kliniske studien er å: etablere sikkerhetsprofilen, bestemme MTD og foreslå en RP2D og tidsplan for SRA737 i kombinasjon med lavdose gemcitabin. I tillegg har studien som mål å evaluere den foreløpige effekten av SRA737 i kombinasjon med lavdose gemcitabin hos prospektivt utvalgte personer med svulster som har spådd følsomhet for Chk1-hemming.

Denne kliniske studien består av tre faser:

  1. En standarddose-triplett kombinasjonsdose-eskalering fase 1. Denne fasen, som er avsluttet, evaluerte en triplettkombinasjon av SRA737 med standarddose gemcitabin og cisplatin hos personer med solide svulster.
  2. En lavdose-kombodoseeskalering av gemcitabin fase 1. Kohorter på 3 til 6 forsøkspersoner får eskalerende doser av SRA737 på et intermitterende skjema i tillegg til lavdose gemcitabin inntil kombinasjons-MTD er nådd. Dosen eller frekvensen av gemcitabin kan også reduseres under denne prosessen, og alternative doseringsplaner for SRA737 kan vurderes. Når MTD eller et minimum effektivt doseområde er oppnådd for SRA737, eller når bevis på antitumoraktivitet er observert, kan gemcitabindosen økes med tilsvarende reduksjoner i SRA737-dosen etter behov for sikkerhet.
  3. En lavdose-gemcitabin-kombo-kohortutvidelse fase 2. Etter at MTD og/eller RP2D er identifisert, vil studien utforske den foreløpige effekten av SRA737 pluss lavdose gemcitabin i prospektivt utvalgte forsøkspersoner med svulster som har genomiske endringer knyttet til økt replikasjon stress og som antas å være mer følsomme for Chk1-hemming via syntetisk dødelighet. Registrering for ekspansjonskohorter kan alternativt starte før fullføring av doseeskalering og bestemmelse av MTD eller RP2D, hvis det er bevis på antitumoraktivitet eller hvis den minimale plasmakonsentrasjonen av SRA737 opprettholdes over en terskel der vedvarende Chk1-hemming forventes. 24 timer etter dosering.

Denne fasen er rettet mot registrering av genetisk selekterte pasienter i fire ekspansjonskohorter fra spesifikke indikasjoner som er spådd å ha en høy forekomst av slike endringer, inkludert lokalt avanserte eller metastatiske:

  • høygradig serøs eggstokkreft (HGSOC),
  • småcellet lungekreft (SCLC);
  • bløtvevssarkom (STS); og
  • livmorhalskreft/anogenital kreft.

For å kvalifisere for påmelding til disse kohortene, må forsøkspersonens svulst ha bevis for predikert følsomhet for Chk1-hemming basert på faktorer inkludert:

  • For forsøkspersoner med HGSOC vil dokumentert somatisk eller kimlinje BRCA1 og BRCA2 villtypestatus gi kvalifisering uten krav om prospektiv genetisk profilering. Hvis dokumentert BRCA-status ikke er tilgjengelig, kan genetisk profilering utføres prospektivt for å fastslå kvalifisering.
  • Personer med SCLC er kvalifisert uten krav om prospektiv genetisk profilering på grunnlag av svært høy forekomst av kreftrelaterte endringer i tumorsuppressorgenene (f.eks. TP53 og RB1) i denne populasjonen.

  • For forsøkspersoner med STS, og alle andre som genetisk profilering utføres prospektivt for, vil kvalifikasjonen bli bestemt av sponsorens gjennomgang av genetiske abnormiteter oppdaget i gener i følgende kategorier:

    • Nøkkeltumorsuppressorgener som regulerer G1-cellesyklusprogresjon/arrestering som RB1, TP53, etc.
    • DNA-skaderesponsveien inkludert ATM, BRCA1, BRCA2, genetiske endringer i mismatch reparasjon og/eller høy mikrosatellitt-ustabilitet.
    • Genetiske indikatorer på replikativt stress som forsterkning av funksjon/amplifikasjon av Chk1 eller ATR eller annet relatert gen.
    • Onkogene drivere som MYC, CCNE1, etc.
  • For personer med anogenital kreft vil kjent HPV-positiv status gi kvalifisering uten krav om prospektiv genetisk profilering. Hvis HPV-status ikke er kjent eller ikke positiv, kan genetisk profilering (eller HPV-testing der det er hensiktsmessig) utføres prospektivt for å avgjøre kvalifisering. Personer med livmorhalskreft eller plateepitelkarsinom i anus er kvalifisert uten krav til prospektiv genetisk profilering basert på den svært høye prevalensen av HPV-positivitet i disse populasjonene.

Tumorgenetikk vil bli bestemt ved hjelp av neste generasjons sekvensering.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

153

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Spania
      • Barcelona, Spania, 08036
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Barcelona, Spania, 08035
        • Hospital Universitario Vall d'Hebron
      • Madrid, Spania, 28041
        • Hospital Universitario 12 de Octobre
      • Madrid, Spania, 28040
        • START Madrid
      • Málaga, Spania, 29010
        • Hospital Universitario Virgen de la Victoria
      • Valencia, Spania, 46010
        • Biomedical Research Institute INCLIVA
  • Storbritannia
      • Glasgow, Storbritannia, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
      • Leeds, Storbritannia, LS9 7TF
        • Leeds Teaching Hospital of St James University Hospital
      • Leicester, Storbritannia, LE1 5WW
        • University Hospital of Leceister NHS TRUST
      • London, Storbritannia, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute
      • London, Storbritannia, WC1E 6BT
        • University College London
      • London, Storbritannia, SE1 9RT
        • Guy's and St Thomas'
      • Manchester, Storbritannia, M20 4BX
        • The Christie NHS Foundation Trust
      • Newcastle upon Tyne, Storbritannia, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
      • Sheffield, Storbritannia, S10 2SJ
        • Sheffield Teaching Hospitals
    • London
      • Sutton, London, Storbritannia, SM2 5PT
        • Royal Marsden Hospital
    • Northern Ireland
      • Belfast, Northern Ireland, Storbritannia, BT9 7AB
        • Belfast City Hospital
    • Oxford
      • Headington, Oxford, Storbritannia, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals
    • Whitchurch
      • Cardiff, Whitchurch, Storbritannia, CF14 2TL
        • Velindre Cancer Centre
    • Wirral
      • Bebington, Wirral, Storbritannia, CH63 4JY
        • The Clatterbridge Cancer Centre

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Viktige inkluderingskriterier:

  1. For doseeskalering: forsøkspersoner med lokalt avansert eller metastatisk, histologisk eller cytologisk påvist solid svulst, tilbakefall etter eller progresjon til tross for konvensjonell behandling
  2. Forventet levealder på minst 12 uker
  3. Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus på 0-1
  4. Må oppfylle utvalgte hematologiske og biokjemiske laboratorieindekser
  5. Arkivert svulstvev eller tilgjengelig svulst og vilje til å samtykke til en biopsi

Kun utvidelse:

  1. Histologisk eller cytologisk bevist avansert malignitet av følgende typer, som ingen annen konvensjonell terapi anses som passende:

    • Høygradig serøs eggstokkreft (HGSOC)
    • Småcellet lungekreft
    • Bløtvevssarkom
    • Livmorhalskreft/anogenital kreft
  2. Målbar sykdom per RECIST v1.1

  3. Forsøkspersonene må ha forutsagt følsomhet for Chk1-hemming basert på faktorer inkludert: genetisk profilering av tumorvev eller ctDNA, HPV-status og kimlinje BRCA1- og BRCA2-genstatus. Alle forsøkspersoner vil ha genetisk profilering fra tumorvev eller ctDNA; profilering vil bli utført prospektivt hvis nødvendig for å evaluere Chk1-sensitivitet eller på annen måte utføres retrospektivt.

    1. For forsøkspersoner med HGSOC vil dokumentert somatisk eller kimlinje BRCA1 og BRCA2 villtypestatus gi kvalifisering uten krav om prospektiv genetisk profilering. Hvis dokumentert BRCA-status ikke er tilgjengelig, kan genetisk profilering utføres prospektivt for å fastslå kvalifisering.
    2. Personer med SCLC er kvalifisert uten krav om prospektiv genetisk profilering på grunnlag av svært høy forekomst av kreftrelaterte endringer i tumorsuppressorgenene (f.eks. TP53 og RB1) i denne populasjonen.

    3. For forsøkspersoner med STS, og alle andre som genetisk profilering utføres prospektivt for, vil kvalifikasjonen bli bestemt av sponsorens gjennomgang av genetiske abnormiteter oppdaget i gener i følgende kategorier:

      Nøkkeltumorsuppressorgener som regulerer G1-cellesyklusprogresjon/arrestering som RB1, TP53, etc. For relevante kreftformer vurderes også positiv human papillomavirus (HPV) status for kvalifisering.

      • DNA-skaderesponsveien inkludert ATM, BRCA1, BRCA2, genetiske endringer i mismatch reparasjon og/eller høy mikrosatellitt-ustabilitet.
      • Genetiske indikatorer på replikativt stress som forsterkning av funksjon/amplifikasjon av Chk1 eller ATR eller annet relatert gen.
      • Onkogene drivere som MYC, CCNE1, etc.
    4. For personer med anogenital kreft vil kjent HPV-positiv status gi kvalifisering uten krav om prospektiv genetisk profilering. Hvis HPV-status ikke er kjent eller ikke positiv, kan genetisk profilering (eller HPV-testing der det er hensiktsmessig) utføres prospektivt for å avgjøre kvalifisering. Personer med livmorhalskreft eller plateepitelkarsinom i anus er kvalifisert uten krav til prospektiv genetisk profilering basert på den svært høye prevalensen av HPV-positivitet i disse populasjonene.

Nøkkelekskluderingskriterier:

  1. Mottatt følgende tidligere eller nåværende antikreftbehandling i tidsrammene som er notert før du mottok SRA737 og har kommet seg etter toksisitet:

    1. Strålebehandling, kjemoterapi, PARP-hemmere, andre målrettede terapier eller andre IMPer innen 2 uker
    2. Nitrosourea eller Mitomycin C innen 6 uker
    3. Enhver tidligere behandling med en Chk1-hemmer på ethvert tidspunkt eller tidligere behandling med en ATR-hemmer innen 6 måneder
  2. Ikke mer enn 3 tidligere behandlingsregimer for avansert sykdom (ikke aktuelt for HGSOC-ekspansjonskohort)
  3. Annen malignitet i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra tilstrekkelig behandlede svulster
  4. Hvis det er høy sannsynlighet for at forsøkspersonen opplever klinisk signifikant myelosuppresjon etter etterforskerens mening
  5. Pågående toksiske manifestasjoner av tidligere behandlinger større enn NCI-CTCAE grad 1
  6. Historie med allergi mot gemcitabin
  7. Nye eller utviklende hjernemetastaser. Personer med hjernemetastaser som har vært asymptomatiske og radiologisk stabile over en 8-ukers periode og ikke har blitt behandlet med steroider i løpet av denne tiden, kan inkluderes med godkjenning fra sponsor.
  8. Høy medisinsk risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom
  9. Serologisk positiv for hepatitt B, hepatitt C eller HIV
  10. Alvorlig hjertetilstand, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 45 % ved baseline, hjerteiskemi i anamnesen de siste 6 månedene, eller tidligere behandlingskrevende hjertearytmi, med mindre dette er godkjent av sponsor.
  11. Tidligere benmargstransplantasjon eller omfattende strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen i løpet av de siste 8 ukene
  12. Peanøttallergi
  13. QTcF > 450 msek hos voksne merker og > 470 msek hos voksne kvinner
  14. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av SRA737 betydelig
  15. Manglende evne til å svelge kapsler uten å tygge eller knuse
  16. Er en deltaker eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie
  17. Ethvert annet forhold som etter etterforskerens mening ikke vil gjøre faget til en god kandidat

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Standard-dose triplettkombinasjon
SRA737 vil bli administrert oralt på dag 2, 3, 9 og 10 i hver 21-dagers syklus. Pasienter vil motta en enkeltdose med SRA737 mellom 4 og 7 dager før første syklus for farmakokinetisk profilering. Gemcitabin vil bli administrert intravenøst ​​på dag 1 og 8 i hver 21-dagers syklus. Cisplatin vil bli administrert på dag 1 i hver 21-dagers syklus. Forsøkspersoner kan fortsette å ta studiebehandlingen hvis de trygt mottar klinisk fordel og er i stand til å følge studiens krav.
Legemiddel: SRA737, gemcitabin, cisplatin
Eksperimentell: Lav-dose gemcitabin kombinasjon
SRA737 vil bli administrert oralt på dag 2, 3, 9, 10, 16 og 17 av hver 28-dagers syklus. Pasienter vil få en enkeltdose av SRA737 mellom 4 og 7 dager før den første syklusen starter. Gemcitabin vil bli administrert intravenøst ​​på dag 1, 8 og 15 i hver 28-dagers syklus. Forsøkspersoner kan fortsette å ta studiebehandlingen hvis de trygt mottar klinisk fordel og er i stand til å følge studiens krav.
Legemiddel: SRA737, gemcitabin

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tidsramme
Antall forsøkspersoner med uønskede hendelser vurdert av CTCAE4.03
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av SRA737
Inntil 30 dager etter siste dose av SRA737
Maksimal tolerert dose av SRA737 administrert i kombinasjon med gemcitabin
Tidsramme: Syklus 1 (28 dager) i doseeskaleringsfasen
Syklus 1 (28 dager) i doseeskaleringsfasen
Anbefalt fase 2-dose av SRA737 i kombinasjon med gemcitabin.
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av SRA737
Inntil 30 dager etter siste dose av SRA737

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Sierra Oncology LLC - a GSK company

Etterforskere

  • Studieleder: Study Director, Sierra Oncology LLC - a GSK company

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

1. juli 2016

Primær fullføring (Faktiske)

8. april 2020

Studiet fullført (Faktiske)

8. april 2020

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

23. mai 2016

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

13. juni 2016

Først lagt ut (Antatt)

14. juni 2016

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

22. juni 2023

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

20. juni 2023

Sist bekreftet

1. juni 2022

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • SRA737-02

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere