Fáze 1/2 klinického hodnocení SRA737 v kombinaci s Gemcitabinem Plus cisplatinou nebo samotným gemcitabinem u pacientů s pokročilou rakovinou

SRA737 je silný, vysoce selektivní, orálně biologicky dostupný inhibitor Chk1 s malou molekulou, klíčový regulátor progrese buněčného cyklu a reakce na stres replikace DNA Damage Response (DDR). V rakovinných buňkách je vnitřní replikační stres (RS) indukován faktory, jako jsou onkogeny (např. CCNE1 nebo MYC), genetické mutace v mechanismu opravy DNA (např. BRCA1 nebo FA), genetické mutace vedoucí k dysregulovanému buněčnému cyklu (např. TP53 nebo RAD50) nebo jiné genomové změny. Tento replikační stres má za následek trvalé poškození DNA a genomovou nestabilitu vedoucí ke zvýšené závislosti na Chk1 pro přežití. Cílená inhibice Chk1 pomocí SRA737 proto může být synteticky letální pro rakovinné buňky se zvýšenou vnitřní RS.

Kritická role Chk1 při zprostředkování buněčných odpovědí na RS poskytuje příležitost kombinovat SRA737 se subterapeutickými koncentracemi látky indukující RS gemcitabin. Nízké koncentrace gemcitabinu způsobují prodlouženou S-fázi buněčného cyklu a indukují charakteristické znaky RS bez vyvolání zjevné cytotoxicity. Gemcitabin hluboce vyčerpává stavební bloky replikace DNA a zaměřuje se na proliferující buňky indukcí RS prostřednictvím indukce zastavených replikačních vidlic. V reakci na to má Chk1 důležitou roli při stabilizaci a uchovávání komplexů replikační vidlice v kontextu RS, předcházení katastrofickému kolapsu replikační vidlice a dvouřetězcových zlomů. Rozsáhlá preklinická data, stejně jako klinická data, podporují synergickou interakci mezi inhibicí Chk1 a gemcitabinem.

Účelem této klinické studie je: stanovit bezpečnostní profil, určit MTD a navrhnout RP2D a schéma pro SRA737 v kombinaci s nízkou dávkou gemcitabinu. Kromě toho je cílem studie vyhodnotit předběžnou účinnost SRA737 v kombinaci s nízkou dávkou gemcitabinu u prospektivně vybraných subjektů s nádory, u kterých byla předpovězena citlivost na inhibici Chk1.

Tato klinická studie se skládá ze tří fází:

1. Standardní trojkombinovaná dávka se eskalací dávky 1. Tato fáze, která skončila, hodnotila tripletovou kombinaci SRA737 se standardní dávkou gemcitabinu a cisplatiny u subjektů se solidními nádory.
2. Nízká dávka gemcitabinu s kombinovanou eskalací dávky Fáze 1. Skupinám 3 až 6 subjektů jsou podávány eskalující dávky SRA737 v přerušovaném schématu navíc k nízké dávce gemcitabinu, dokud není dosaženo kombinované MTD. Dávka nebo frekvence gemcitabinu může být během tohoto procesu také snížena a mohou být zvážena alternativní schémata dávkování pro SRA737. Když bylo dosaženo MTD nebo minimálního účinného dávkového rozmezí pro SRA737, nebo když jsou pozorovány známky protinádorové aktivity, může být dávka gemcitabinu eskalována s odpovídajícím snížením dávky SRA737, jak je to nutné pro bezpečnost.
3. Kombinovaná expanzní kohorta s nízkými dávkami gemcitabinu 2. Po identifikaci MTD a/nebo RP2D bude studie zkoumat předběžnou účinnost SRA737 plus nízké dávky gemcitabinu u prospektivně vybraných subjektů s nádory, které obsahují genomové změny spojené se zvýšenou replikací stres a předpokládá se, že jsou citlivější k inhibici Chk1 prostřednictvím syntetické letality. Zařazování do expanzních kohort může alternativně začít před dokončením eskalace dávky a stanovení MTD nebo RP2D, pokud existují důkazy o protinádorové aktivitě nebo pokud je minimální plazmatická koncentrace SRA737 udržována nad prahem, při kterém se očekává trvalá inhibice Chk1 24 hodin po podání.

Tato fáze se zaměřuje na zařazení geneticky vybraných pacientů do čtyř expanzních kohort ze specifických indikací, u kterých se předpokládá vysoká prevalence takových změn, včetně lokálně pokročilých nebo metastatických:

• serózní rakovina vaječníků vysokého stupně (HGSOC),
• malobuněčný karcinom plic (SCLC);
• sarkom měkkých tkání (STS); a
• cervikální/anogenitální rakovina.

Aby se kvalifikoval pro zařazení do těchto kohort, musí mít nádor subjektu důkaz o předpokládané citlivosti na inhibici Chk1 na základě faktorů, včetně:

• Subjektům s HGSOC poskytne dokumentovaný somatický nebo zárodečný stav divokého typu BRCA1 a BRCA2 způsobilost bez požadavku na prospektivní genetické profilování. Pokud zdokumentovaný stav BRCA není k dispozici, lze prospektivně provést genetické profilování k určení způsobilosti.
• Subjekty se SCLC jsou způsobilé bez požadavku na prospektivní genetické profilování na základě velmi vysoké prevalence změn souvisejících s rakovinou v tumor supresorových genech (např. TP53 a RB1) v této populaci.

• U subjektů s STS a jakýchkoli dalších, u kterých je genetické profilování prováděno prospektivně, bude způsobilost stanovena sponzorským přezkoumáním genetických abnormalit zjištěných v genech v následujících kategoriích:

  • Klíčové tumor supresorové geny regulující progresi/zastavení buněčného cyklu G1, jako je RB1, TP53 atd.
  • Dráha reakce na poškození DNA včetně ATM, BRCA1, BRCA2, genetické změny na opravu neshody a/nebo vysoká nestabilita mikrosatelitů.
  • Genetické indikátory replikačního stresu, jako je zisk funkce/amplifikace Chk1 nebo ATR nebo jiného příbuzného genu.
  • Onkogenní ovladače jako MYC, CCNE1 atd.
• U subjektů s anogenitální rakovinou bude známý HPV pozitivní stav udělovat způsobilost bez požadavku na prospektivní genetické profilování. Pokud stav HPV není znám nebo není pozitivní, lze prospektivně provést genetické profilování (nebo případně testování HPV), aby se určila způsobilost. Subjekty s rakovinou děložního čípku nebo spinocelulárním karcinomem řitního otvoru jsou vhodné bez požadavku na prospektivní genetické profilování na základě velmi vysoké prevalence HPV pozitivity v těchto populacích.

Genetika nádoru bude určena pomocí sekvenování nové generace.