Un essai de phase 1/2 du SRA737 en association avec la gemcitabine plus cisplatine ou la gemcitabine seule chez des sujets atteints d'un cancer avancé

SRA737 est une petite molécule inhibitrice puissante, hautement sélective et biodisponible par voie orale de Chk1, un régulateur clé de la progression du cycle cellulaire et de la réponse au stress de réplication de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR). Dans les cellules cancéreuses, le stress de réplication intrinsèque (RS) est induit par des facteurs tels que les oncogènes (par exemple, CCNE1 ou MYC), des mutations génétiques dans la machinerie de réparation de l'ADN (par exemple, BRCA1 ou FA), des mutations génétiques conduisant à un cycle cellulaire dérégulé (par exemple, TP53 ou RAD50) ou d'autres altérations génomiques. Ce stress de réplication entraîne des dommages persistants à l'ADN et une instabilité génomique conduisant à une dépendance accrue à Chk1 pour la survie. L'inhibition ciblée de Chk1 par SRA737 peut donc être synthétiquement létale pour les cellules cancéreuses avec un RS intrinsèque élevé.

Le rôle critique de Chk1 dans la médiation des réponses cellulaires à RS offre la possibilité de combiner SRA737 avec des concentrations sous-thérapeutiques de l'agent inducteur de RS gemcitabine. De faibles concentrations de gemcitabine provoquent une phase S prolongée du cycle cellulaire et induisent des caractéristiques de RS sans induire de cytotoxicité manifeste. La gemcitabine épuise profondément les éléments constitutifs de la réplication de l'ADN et cible les cellules proliférantes en induisant la RS par induction de fourches de réplication bloquées. En réponse, Chk1 joue un rôle important dans la stabilisation et la préservation des complexes de fourches de réplication dans le contexte de la RS, empêchant l'effondrement catastrophique des fourches de réplication et les cassures double brin. De nombreuses données précliniques, ainsi que des données cliniques, soutiennent l'interaction synergique entre l'inhibition de Chk1 et la gemcitabine.

Le but de cette étude clinique est de : établir le profil de sécurité, déterminer la DMT, et proposer un RP2D et un calendrier pour le SRA737 en association avec la gemcitabine à faible dose. En outre, l'étude vise à évaluer l'efficacité préliminaire de SRA737 en association avec une faible dose de gemcitabine chez des sujets sélectionnés de manière prospective avec des tumeurs qui ont prédit une sensibilité à l'inhibition de Chk1.

Cette étude clinique comprend trois phases :

1. Une phase d'escalade de dose combinée triplet à dose standard 1. Cette phase, qui s'est achevée, a évalué une association triplet de SRA737 avec la gemcitabine à dose standard et le cisplatine chez des sujets atteints de tumeurs solides.
2. Une phase 1 d'escalade de doses combinées de gemcitabine à faible dose. Des cohortes de 3 à 6 sujets reçoivent des doses croissantes de SRA737 de manière intermittente en plus de la gemcitabine à faible dose jusqu'à ce que la DMT combinée soit atteinte. La dose ou la fréquence de gemcitabine peut également être réduite au cours de ce processus et des schémas posologiques alternatifs pour le SRA737 peuvent être envisagés. Lorsque la DMT ou une plage de doses efficaces minimales a été atteinte pour le SRA737, ou lorsque des preuves d'activité antitumorale sont observées, la dose de gemcitabine peut être augmentée avec des diminutions correspondantes de la dose de SRA737 si nécessaire pour la sécurité.
3. Une phase 2 d'expansion de la cohorte combinée à faible dose de gemcitabine. Après l'identification du MTD et/ou du RP2D, l'essai explorera l'efficacité préliminaire de SRA737 plus de la gemcitabine à faible dose chez des sujets sélectionnés de manière prospective avec des tumeurs qui hébergent des altérations génomiques liées à une réplication accrue stress et qui sont supposés être plus sensibles à l'inhibition de Chk1 via la létalité synthétique. L'inscription pour les cohortes d'expansion peut alternativement commencer avant la fin de l'escalade de dose et la détermination de MTD ou RP2D, s'il existe des preuves d'activité anti-tumorale ou si la concentration plasmatique minimale de SRA737 est maintenue au-dessus d'un seuil auquel une inhibition soutenue de Chk1 est anticipée à 24 heures après l'administration.

Cette phase vise le recrutement de patients génétiquement sélectionnés dans quatre cohortes d'expansion à partir d'indications spécifiques qui devraient avoir une prévalence élevée de telles altérations, y compris localement avancées ou métastatiques :

• cancer séreux de l'ovaire de haut grade (HGSOC),
• cancer du poumon à petites cellules (SCLC);
• sarcome des tissus mous (STS); et
• cancer du col de l'utérus/anogénital.

Pour être éligible à l'inscription dans ces cohortes, la tumeur du sujet doit présenter des preuves de sensibilité prédite à l'inhibition de Chk1 en fonction de facteurs tels que :

• Pour les sujets atteints de HGSOC, le statut somatique ou germinal documenté de BRCA1 et BRCA2 de type sauvage conférera l'éligibilité sans exigence de profilage génétique prospectif. Si le statut BRCA documenté n'est pas disponible, un profilage génétique peut être effectué de manière prospective pour déterminer l'éligibilité.
• Les sujets atteints de SCLC sont éligibles sans exigence de profilage génétique prospectif sur la base d'une très forte prévalence d'altérations liées au cancer dans les gènes suppresseurs de tumeurs (par exemple, TP53 et RB1) dans cette population.

• Pour les sujets atteints de STS et tous les autres pour lesquels un profilage génétique est effectué de manière prospective, l'éligibilité sera déterminée par l'examen par le promoteur des anomalies génétiques détectées dans les gènes des catégories suivantes :

  • Gènes suppresseurs de tumeurs clés régulant la progression/arrêt du cycle cellulaire G1 tels que RB1, TP53, etc.
  • La voie de réponse aux dommages à l'ADN, y compris ATM, BRCA1, BRCA2, les altérations génétiques de réparation des mésappariements et/ou une instabilité élevée des microsatellites.
  • Indicateurs génétiques de stress réplicatif tels que gain de fonction/amplification de Chk1 ou ATR ou d'un autre gène apparenté.
  • Pilotes oncogènes tels que MYC, CCNE1, etc.
• Pour les sujets atteints d'un cancer anogénital, un statut HPV positif connu conférera l'éligibilité sans exigence de profilage génétique prospectif. Si le statut HPV n'est pas connu ou n'est pas positif, un profilage génétique (ou un test HPV, le cas échéant) peut être effectué de manière prospective pour déterminer l'éligibilité. Les sujets atteints d'un cancer du col de l'utérus ou d'un carcinome épidermoïde de l'anus sont éligibles sans exigence de profilage génétique prospectif en raison de la très forte prévalence de la positivité au VPH dans ces populations.

La génétique des tumeurs sera déterminée à l'aide du séquençage de nouvelle génération.