与健康受试者相比，Pacritinib 在轻度、中度、重度肾功能不全和 ESRD 患者中的 PK

纳入标准：

所有研究参与者

1. 18岁至85岁（含）男性和/或女性参与者

2. 使用医学上认可的节育方法的男性、不育女性或有生育能力的女性

   • 女性必须是未怀孕和非哺乳期的，没有生育能力的女性必须绝经至少 1 年或手术绝育（例如，输卵管结扎、子宫切除术）至少 90 天，或同意从该时间开始采取避孕措施签署知情同意书或入住前 10 天（第 -1 天）至研究完成后 30 天。 从签署知情同意书或入住前 10 天（第 -1 天）到最后一次给药后 14 天，必须使用以下避孕方式之一： 含杀精子剂的非激素宫内节育器 (IUD) ;带杀精剂的女用避孕套；含杀精剂的避孕海绵；阴道内系统（例如 NuvaRing®）；带有杀精剂的隔膜；带有杀精剂的宫颈帽；同意使用含杀精剂的男用避孕套的男性性伴侣；不育的性伴侣；或禁欲。 从签署知情同意书或入住前 10 天（第 -1 天）到最后一次给药后 14 天，不得使用口服、植入、透皮或注射避孕药。 对于所有女性，筛查和登记（第 -1 天）时的妊娠试验结果必须为阴性
   • 从登记（第 -1 天）到研究完成/ET 后 90 天，男性将不育，或完全戒除性交，或同意使用以下批准的避孕方法之一：含杀精子剂的男用避孕套；不育的性伴侣；或女性性伴侣使用带有杀精子剂的宫内节育器；带有杀精子剂的女用避孕套；带有杀精剂的避孕海绵；阴道内系统；带有杀精剂的隔膜；带有杀精剂的宫颈帽；或口服、植入、透皮或注射避孕药。 从登记入住（第 -1 天）到研究完成后 90 天，参与者将避免捐精
3. 筛选时体重指数（BMI）18-33kg/m2（含）
4. 第 1-3 组和第 5 组在筛选和登记（第 1 天）时对选定的滥用药物（包括酒精）进行阴性测试。仅在第 4 组筛选时才需要对选定的滥用药物（包括酒精）进行阴性测试
5. 阴性肝炎面板（包括乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 和丙型肝炎病毒抗体 [抗 HCV]）和阴性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体筛查

6. 能与研究者良好沟通，理解并遵守研究要求。 理解并签署书面知情同意书。 不允许合法授权代表

   仅限肾功能不全患者

   除了上述为“所有研究参与者”指定的纳入标准外，肾功能不全患者还必须满足以下标准：

7. 患有稳定的肾脏疾病，没有进行性肾脏疾病的证据（即 12 周内 eGFR 没有已知的显着变化）

   • 轻度肾功能损害：eGFR 60-89 mL/min/1.73 平方米
   • 中度肾功能损害：eGFR 30-59 mL/min/1.73 平方米
   • 严重肾功能损害：来自 eGFR 的 CrCl 15-29 mL/min/1.73 平方米
   • ESRD：需要透析并且已采用稳定的透析方案至少 6 个月

   将使用 MDRD 研究方程从筛选血清肌酸酐值确定肾功能

8. 以下范围内的生命体征（在仰卧位休息 5 分钟后测量）作为研究者的指导：

   • 口腔体温在35.0-37.8之间 摄氏度
   • 收缩压，95-180 毫米汞柱
   • 舒张压，55-95 毫米汞柱
   • 脉搏率，50-95 bpm

   将以站立姿势再次测量血压和脉搏。 站立 3 分钟后，与症状性体位性低血压相关的收缩压下降不超过 20 毫米汞柱或舒张压下降不超过 10 毫米汞柱

   仅限健康受试者

   除了上面为“所有研究参与者”指定的纳入标准外，健康受试者必须满足以下标准：

9. 无有临床意义的心血管、肺、肝、肾、血液、胃肠道（如乳糜泻、消化性溃疡、胃食管反流、炎症性肠病）、代谢、过敏、皮肤病、神经或精神疾病（如由研究者确定；阑尾切除术和胆囊切除术不被视为具有临床意义的疾病）
10. 肾功能正常，eGFR ≥90 mL/min/1.73m2 （通过使用 MDRD 研究方程筛选血清肌酐来确定）
11. 与年龄分布在 0-25、26-50、51-75 和 76-100 百分位的所有肾功能不全入组患者相匹配
12. 与 BMI 分布在 0-25、26-50、51-75 和 76-100 百分位数的所有体重肾功能损害 (BMI) 类别的入组患者相匹配
13. 根据所有入组肾功能不全患者的性别分布匹配

14. 以下范围内的生命体征（在仰卧位休息 5 分钟后测量）作为研究者的指导：

    • 口腔温度在 35.0-37.5 °C 之间
    • 收缩压，90-160 毫米汞柱
    • 舒张压，50-100 毫米汞柱
    • 脉搏率，45-90 bpm

将以站立姿势再次测量血压和脉搏。 站立 3 分钟后，与症状性体位性低血压相关的收缩压下降不超过 20 毫米汞柱或舒张压下降不超过 10 毫米汞柱

排除标准：

所有研究参与者

除非获得赞助商批准，否则满足以下任何标准的参与者将被排除在研究之外或继续研究：

1. 怀孕或哺乳期女性
2. 随时进行肾移植
3. 肝硬化或乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎抗体检测结果呈阳性
4. 免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测结果阳性
5. 急性肾功能衰竭
6. 过去 30 天内有慢性或复发性尿路感染史
7. 过去 30 天内盆腔照射史
8. 酒精相关性肝病
9. 恶性肿瘤病史，但以下情况除外：确定治愈或缓解 ≥ 5 年的癌症、根治性切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌或切除的结肠息肉

10. 在过去 6 个月内有以下任何一项：

    • 心肌梗塞 (MI)（如果筛查 ECG 显示与 MI 一致的模式并且无法确定事件发生的日期，则受试者可以根据研究者和/或当地医学监测员的判断，在申办者的许可下进入研究）
    • 冠状动脉旁路手术或经皮冠状动脉介入治疗
    • 不稳定型心绞痛或中风
11. 临床显着心电图异常的既往病史，心电图异常的存在（研究者认为具有临床意义），QTcF>450 毫秒，或具有增加 QTc 间期延长风险的伴随病症（例如，心力衰竭，低钾血症[定义]如血清钾 <3.0mEq/L 持续且难以纠正]，或长 QT 间期综合征家族史）
12. 除非经研究者批准，否则对任何药物化合物、食物或其他物质有显着超敏反应、不耐受或过敏史
13. 任何可能显着干扰研究药物的胃肠道吸收、分布、代谢或排泄的医疗或手术条件。 这包括胃肠道、胰腺、肝脏、肾脏和/或造血器官的任何重大疾病史。 它不包括阑尾切除术、胆囊切除术、疝修补术或潜在的肾脏疾病或肾功能不全患者因肾脏疾病直接导致的异常或因肾脏疾病直接导致的异常
14. 最近 6 个月内有吸毒或酗酒史，或筛选或基线评估期间进行的实验室化验表明近期吸毒或酗酒的证据
15. 在入住前（第 -1 天）和整个研究期间的 6 个月内大量使用含烟草或尼古丁的产品，定义为尿可替宁 > 150 ng/mL
16. 筛选前 72 小时和整个研究期间食用含酒精或咖啡因的食物和饮料
17. 入住前（第 -1 天）7 天和整个研究期间食用含有葡萄柚的食物和饮料或其他强效细胞色素 P450 (CYP)3A4 抑制剂或诱导剂
18. 参与任何其他研究性研究药物试验，其中在 5 个半衰期或入住前 30 天内（第 -1 天）发生接受研究性研究药物，以较长者为准，并且在整个研究期间
19. 在入住前 10 天内（第 -1 天）或从签署知情同意书（仅限女性）到最后一次给药后 14 天内使用口服、植入、注射或透皮避孕药
20. 在入住前 14 天内（第 -1 天）和整个研究期间使用任何非处方药、非处方药、维生素或矿物质（医生开的处方除外）
21. 在登记入住前（第 -1 天）和整个研究期间的 14 天内使用植物疗法/草药/植物来源的制剂
22. 入住后 30 天内使用强效 CYP3A4 诱导剂（第 -1 天）
23. 入住后 15 天内（第 -1 天）使用强效 CYP3A4 抑制剂
24. 外周静脉通路不良
25. 在登记前（第 -1 天）8 周内和整个研究期间捐献或丢失 400 mL 或更多的血液或血浆
26. 入住前2个月内收到血液制品（第-1天）
27. 筛选期间或入住时（第 -1 天）出现任何腹泻或呕吐
28. 研究者认为会限制受试者完成和/或参与该临床研究的能力的任何急性或慢性病症

29. 入住后 30 天内（第 -1 天）以下任何伴随药物（除非下文另有说明）：

    • 保钾利尿剂，例如 螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利（入住后 14 天内）
    • Ia、Ib 和 Ic 或 III 类抗心律失常药
    • 丙磺舒
    • 中度或重度肾功能不全人群禁用的任何药物
    • 在筛选后 3 个月内对主要器官系统具有已知和频繁毒性的任何药物（即细胞抑制药物）

30. 在筛选或登记时出现以下任何（重复和确认的）实验室异常：

    • 除血尿素氮 (BUN) 升高、血清肌酐升高、高血糖和/或糖尿外，具有临床意义（由研究者与申办者协商判断）的实验室异常
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT)>1.5xULN
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST)>1.5xULN
    • 总胆红素 >1.3x ULN（除非是由于吉尔伯特综合症）
    • 血红蛋白 < 8 克/分升

    给药前可重复实验室测试一次（以排除任何可能的实验室错误）

31. 研究期间的计划手术

32. 因监禁、还押或拘留而被视为易受伤害的对象

    仅限肾功能不全患者

    除了上面为“所有受试者”指定的排除标准外，任何符合以下标准的肾功能不全患者将被排除在研究之外：

33. 在参与研究期间会危及患者安全的任何情况
34. 第 1-3 组的参与者：入住时排尿困难或尿路梗阻或正在接受任何透析方法（血液透析、腹膜透析）
35. 筛选体检或研究者认为具有临床意义的心电图发现，或超出正常参考范围的实验室评估，但与肾功能损害相关的值除外
36. 任何不稳定或可能干扰研究目标的重大急性或慢性疾病（肾功能不全除外）

37. 对于慢性疾病（例如 糖尿病、血脂异常、肾功能不全）给药前 4 周内

    仅限健康受试者

    除了上面为“所有研究参与者”指定的排除标准外，任何符合以下标准的健康受试者将被排除在研究之外：

38. 超出正常范围并被研究者认为具有临床意义的任何筛查或基线体检、EKG 或实验室。 允许研究者与发起人协商后认为没有临床意义的结果。
39. 在入住前（第 -1 天）和整个研究期间的 14 天内使用任何处方药和/或产品
40. 肾功能损害史