PK пакритиниба у пациентов с легкой, умеренной, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению со здоровыми субъектами

Критерии включения:

Все участники исследования

1. Участники мужского и/или женского пола в возрасте от 18 до 85 лет (включительно)

2. Мужчина, бесплодная женщина или женщина детородного возраста, использующие одобренный с медицинской точки зрения метод контроля над рождаемостью

   • Женщины должны быть небеременными и некормящими, а женщины, не способные к деторождению, должны быть в постменопаузе не менее 1 года или хирургически стерильными (например, после перевязки маточных труб, гистерэктомии) в течение не менее 90 дней или согласиться на использование контрацепции с момента подписания информированного согласия или за 10 дней до регистрации (День -1) до 30 дней после завершения исследования. Одна из следующих форм контрацепции должна использоваться с момента подписания информированного согласия или за 10 дней до регистрации (День -1) до 14 дней после введения последней дозы: негормональная внутриматочная спираль (ВМС) со спермицидом. ; женский презерватив со спермицидом; противозачаточная губка со спермицидом; интравагинальная система (например, NuvaRing®); диафрагма со спермицидом; цервикальный колпачок со спермицидом; половой партнер мужского пола, который соглашается использовать мужской презерватив со спермицидом; бесплодный половой партнер; или воздержание. Оральные, имплантируемые, трансдермальные или инъекционные контрацептивы нельзя использовать с момента подписания информированного согласия или за 10 дней до регистрации (день -1) до 14 дней после введения последней дозы. Для всех женщин результат теста на беременность должен быть отрицательным при скрининге и регистрации (день -1).
   • Мужчины будут бесплодны, или полностью воздержатся от половых контактов, или дадут согласие на использование с момента регистрации (День -1) до 90 дней после завершения исследования/ET, одного из следующих утвержденных методов контрацепции: мужской презерватив со спермицидом; бесплодный половой партнер; или использование половым партнером женского пола ВМС со спермицидом; женский презерватив со спермицидом; противозачаточная губка со спермицидом; интравагинальная система; диафрагма со спермицидом; цервикальный колпачок со спермицидом; или пероральные, имплантируемые, трансдермальные или инъекционные контрацептивы. Участники будут воздерживаться от донорства спермы с момента регистрации (день -1) до 90 дней после завершения исследования.
3. Индекс массы тела (ИМТ) 18-33кг/м2 (включительно) при скрининге
4. Отрицательный тест на некоторые наркотики (включая алкоголь) при скрининге и при регистрации (день - 1) для групп 1-3 и 5. Отрицательный тест на некоторые наркотики (включая алкоголь) требуется только при скрининге в группе 4.
5. Отрицательная панель гепатита (включая поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и антитела к вирусу гепатита С [анти-HCV]) и отрицательные результаты скрининга на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ)

6. Способен хорошо общаться со исследователем, понимать и выполнять требования исследования. Понять и подписать письменное информированное согласие. Законные уполномоченные представители не допускаются

   Только пациенты с почечной недостаточностью

   В дополнение к критериям включения, указанным выше для «Всех участников исследования», пациенты с почечной недостаточностью должны соответствовать следующим критериям:

7. Стабильное заболевание почек без признаков прогрессирующего заболевания почек (т. отсутствие известных значительных изменений рСКФ в течение 12 недель)

   • легкая почечная недостаточность: рСКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2
   • умеренная почечная недостаточность: рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2
   • тяжелая почечная недостаточность: CrCl от рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2
   • ТХПН: требуется диализ и пациент находится на стабильном режиме диализа не менее 6 месяцев.

   Функция почек будет определяться путем скрининга значения креатинина в сыворотке с использованием уравнения исследования MDRD.

8. Показатели жизнедеятельности (после 5-минутного отдыха, измеренные в положении лежа) в следующих пределах в качестве руководства для исследователя:

   • температура тела во рту 35,0-37,8 °С
   • систолическое артериальное давление, 95-180 мм рт.ст.
   • диастолическое АД, 55-95 мм рт.ст.
   • частота пульса, 50-95 ударов в минуту

   Артериальное давление и пульс будут снова измеряться в положении стоя. Через 3 минуты стояния должно наблюдаться падение систолического артериального давления не более чем на 20 мм рт. ст. или диастолического артериального давления на 10 мм рт. ст., связанное с симптоматической постуральной гипотензией.

   Только здоровые субъекты

   В дополнение к критериям включения, указанным выше для «Всех участников исследования», здоровые субъекты должны соответствовать следующим критериям:

9. Отсутствие в анамнезе или клинических проявлений клинически значимых сердечно-сосудистых, легочных, печеночных, почечных, гематологических, желудочно-кишечных заболеваний (например, целиакия, пептическая язва, гастроэзофагеальный рефлюкс, воспалительное заболевание кишечника), метаболических, аллергических, дерматологических, неврологических или психических расстройств (как определяется исследователем; аппендэктомия и холецистэктомия не считаются клинически значимым заболеванием)
10. Нормальная функция почек, рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2 (определяется путем скрининга креатинина сыворотки с использованием уравнения исследования MDRD)
11. Сопоставлены со всеми зарегистрированными пациентами с почечной недостаточностью по возрастным классам 0–25, 26–50, 51–75 и 76–100 процентилей возрастного распределения.
12. Сопоставлены со всеми зарегистрированными пациентами с почечной недостаточностью по классам массы тела (ИМТ) в 0–25, 26–50, 51–75 и 76–100 процентилях распределения ИМТ.
13. Сопоставлены по половому распределению всех включенных в исследование пациентов с почечной недостаточностью.

14. Показатели жизнедеятельности (после 5-минутного отдыха, измеренные в положении лежа) в следующих пределах в качестве руководства для исследователя:

    • температура тела во рту 35,0-37,5 °C
    • систолическое артериальное давление, 90-160 мм рт.ст.
    • диастолическое АД, 50-100 мм рт.ст.
    • частота пульса, 45-90 ударов в минуту

Артериальное давление и пульс будут снова измеряться в положении стоя. Через 3 минуты стояния должно наблюдаться падение систолического артериального давления не более чем на 20 мм рт. ст. или диастолического артериального давления на 10 мм рт. ст., связанное с симптоматической постуральной гипотензией.

Критерий исключения:

Все участники исследования

Участники, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из участия или продолжения исследования, если не будет получено одобрение спонсора:

1. Беременная или кормящая женщина
2. Трансплантация почки в любое время
3. Цирроз печени или положительный результат анализа на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С
4. Иммунодефицитные заболевания в анамнезе, в том числе положительный результат теста на антитела к ВИЧ
5. Острая почечная недостаточность
6. Хроническая или рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей в анамнезе, активная в течение последних 30 дней.
7. История облучения таза в течение последних 30 дней
8. Заболевание печени, связанное с алкоголем
9. Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением следующих: рак, который считается излеченным или находится в стадии ремиссии в течение ≥5 лет, радикально резецированный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ или резецированные полипы толстой кишки

10. Любое из следующего за последние 6 месяцев:

    • инфаркт миокарда (ИМ) (если скрининговая ЭКГ выявляет паттерны, соответствующие ИМ, и дату события невозможно определить, то субъект может быть включен в исследование по усмотрению исследователя и/или местного медицинского наблюдателя с разрешения спонсора)
    • коронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство
    • нестабильная стенокардия или инсульт
11. Наличие в анамнезе клинически значимых отклонений на ЭКГ, наличие отклонений на ЭКГ (которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми), QTcF>450 мс или наличие сопутствующих состояний, повышающих риск удлинения интервала QTc (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия [определено уровень калия в сыворотке крови <3,0 мэкв/л, стойкий и не поддающийся коррекции] или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
12. История значительной гиперчувствительности, непереносимости или аллергии на любое лекарственное соединение, пищу или другое вещество, если это не одобрено исследователем.
13. Любые медицинские или хирургические состояния, которые могут значительно повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение исследуемого препарата из желудочно-кишечного тракта. Это включает любые серьезные заболевания желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени, почек и/или кроветворных органов в анамнезе. Сюда не входят аппендэктомия, холецистэктомия, грыжесечение или основное заболевание почек или аномалии, возникающие как прямой результат заболевания почек у пациентов с почечной недостаточностью, или аномалии, возникающие как прямой результат заболевания почек.
14. История злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение последних 6 месяцев или доказательства недавнего злоупотребления наркотиками или алкоголем, как указано в лабораторных анализах, проведенных во время скрининга или исходных оценок.
15. Интенсивное употребление продуктов, содержащих табак или никотин, в течение 6 месяцев до регистрации (день -1) и в течение всего исследования, определяемое как уровень котинина в моче > 150 нг/мл.
16. Употребление продуктов и напитков, содержащих алкоголь или кофеин, за 72 часа до скрининга и в течение всего исследования.
17. Употребление продуктов и напитков, содержащих грейпфрут, или других мощных ингибиторов или индукторов цитохрома P450 (CYP)3A4 в течение 7 дней до регистрации (день -1) и в течение всего исследования.
18. Участие в любом другом испытании исследуемого лекарственного средства, в котором получение исследуемого лекарственного средства произошло в течение 5 периодов полувыведения или 30 дней до регистрации (день -1), в зависимости от того, что дольше, и в течение всего исследования.
19. Использование пероральных, имплантируемых, инъекционных или трансдермальных контрацептивов в течение 10 дней до регистрации (день -1) или с момента подписания информированного согласия (только женщины) до 14 дней после введения последней дозы
20. Использование любых безрецептурных, безрецептурных лекарств, витаминов или минералов (кроме назначенных врачом) в течение 14 дней до регистрации (день -1) и в течение всего исследования.
21. Использование фитотерапевтических / травяных / растительных препаратов в течение 14 дней до регистрации (день -1) и в течение всего исследования.
22. Использование мощных индукторов CYP3A4 в течение 30 дней после регистрации (день -1)
23. Использование сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 в течение 15 дней после регистрации (день -1)
24. Плохой периферический венозный доступ
25. Сдача или потеря 400 мл или более крови или плазмы в течение 8 недель до регистрации (день -1) и на протяжении всего исследования
26. Получение продуктов крови в течение 2 месяцев до регистрации (День -1)
27. Любая диарея или рвота в период скрининга или при регистрации (День -1)
28. Любое острое или хроническое состояние, которое, по мнению исследователя, может ограничить способность субъекта завершить и/или принять участие в данном клиническом исследовании.

29. Любое из следующих сопутствующих лекарств в течение 30 дней после регистрации (день -1) (если не указано иное ниже):

    • калийсберегающие диуретики, в т.ч. спиронолактон, триамтерен, амилорид (в течение 14 дней после регистрации)
    • антиаритмические средства класса Ia, Ib и Ic или III
    • пробенецид
    • любые лекарства, которые противопоказаны людям с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью
    • любой препарат с известной и частой токсичностью для основных систем органов в течение 3 месяцев после скрининга (например, цитостатические препараты)

30. Любые из следующих (повторяющихся и подтвержденных) лабораторных отклонений при скрининге или регистрации:

    • Клинически значимые (по оценке Исследователя после консультации со Спонсором) лабораторные отклонения, за исключением повышенного содержания азота мочевины в крови (АМК), повышенного уровня креатинина в сыворотке, гипергликемии и/или глюкозурии.
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ)>1,5xВГН
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)>1,5xВГН
    • Общий билирубин >1,3x ULN (за исключением синдрома Жильбера)
    • Гемоглобин < 8 г/дл

    Лабораторные исследования могут быть повторены один раз перед введением дозы (чтобы исключить любую возможную лабораторную ошибку).

31. Планируемая операция в период исследования

32. Субъекты, которые считаются уязвимыми в связи с тюремным заключением, заключением под стражу или задержанием

    Только пациенты с почечной недостаточностью

    В дополнение к критериям исключения, указанным выше для «Всех субъектов», любой пациент с почечной недостаточностью, отвечающий следующим критериям, будет исключен из исследования:

33. Любое состояние, которое может поставить под угрозу безопасность пациентов во время участия в исследовании.
34. Участники в группах 1-3: затрудненное мочеиспускание или обструкция мочевыводящих путей при регистрации или прохождение любого метода диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ)
35. Скрининговый физикальный осмотр или данные ЭКГ, признанные исследователем клинически значимыми, или лабораторная оценка, выходящая за пределы нормального референтного диапазона, за исключением значений, связанных с почечной недостаточностью.
36. Любое серьезное острое или хроническое заболевание (кроме почечной недостаточности), которое является нестабильным или может помешать достижению целей исследования.

37. Любое изменение стабильных режимов дозирования, отпускаемых без рецепта или по рецепту, при хронических заболеваниях (например, диабет, дислипидемия, почечная недостаточность) в течение 4 недель до введения дозы

    Только здоровые субъекты

    В дополнение к критериям исключения, указанным выше для «Всех участников исследования», любой здоровый субъект, отвечающий следующим критериям, будет исключен из участия в исследовании:

38. Любой скрининг или базовый медицинский осмотр, ЭКГ или лабораторные исследования, выходящие за пределы нормы и признанные исследователем клинически значимыми. Допустимы результаты, которые Исследователь по согласованию со Спонсором считает клинически значимыми.
39. Использование любых рецептурных лекарств и / или продуктов в течение 14 дней до регистрации (день -1) и в течение всего исследования.
40. История почечной недостаточности