PK van pacritinib bij patiënten met milde, matige, ernstige nierinsufficiëntie en ESRD in vergelijking met gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

Alle studiedeelnemers

1. Mannelijke en/of vrouwelijke deelnemers van 18 tot en met 85 jaar

2. Man, niet-vruchtbare vrouw of vrouw in de vruchtbare leeftijd die een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode gebruikt

   • Vrouwen mogen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven, en vrouwen die niet zwanger kunnen worden, moeten gedurende ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn of gedurende ten minste 90 dagen chirurgisch steriel zijn (bijv. Afbinden van de eileiders, hysterectomie), of ermee instemmen anticonceptie te gebruiken vanaf het moment na ondertekening van de geïnformeerde toestemming of 10 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) tot 30 dagen na voltooiing van de studie. Een van de volgende vormen van anticonceptie moet worden gebruikt vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming of 10 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) tot 14 dagen na toediening van de laatste dosis: niet-hormonaal spiraaltje (IUD) met zaaddodend middel ; vrouwencondoom met zaaddodend middel; anticonceptiespons met zaaddodend middel; intravaginaal systeem (bijv. NuvaRing®); diafragma met zaaddodend middel; halskapje met zaaddodend middel; mannelijke seksuele partner die ermee instemt een mannelijk condoom met zaaddodend middel te gebruiken; steriele seksuele partner; of onthouding. Orale, implanteerbare, transdermale of injecteerbare anticonceptiva mogen niet worden gebruikt vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming of 10 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) tot 14 dagen na toediening van de laatste dosis. Voor alle vrouwen moet het resultaat van de zwangerschapstest negatief zijn bij screening en check-in (dag -1)
   • Mannen zullen onvruchtbaar zijn, of zich volledig onthouden van geslachtsgemeenschap, of ermee instemmen om vanaf het inchecken (dag -1) tot 90 dagen na voltooiing van de studie/ET een van de volgende goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken: mannencondoom met zaaddodend middel; steriele seksuele partner; of gebruik door vrouwelijke seksuele partner van een spiraaltje met zaaddodend middel; een vrouwencondoom met zaaddodend middel; een anticonceptiespons met zaaddodend middel; een intravaginaal systeem; een diafragma met zaaddodend middel; een pessarium met zaaddodend middel; of orale, implanteerbare, transdermale of injecteerbare anticonceptiva. Deelnemers onthouden zich van spermadonatie vanaf het inchecken (dag -1) tot 90 dagen na voltooiing van het onderzoek
3. Body mass index (BMI) 18-33kg/m2 (inclusief) bij screening
4. Negatieve test voor geselecteerde drugsmisbruik (inclusief alcohol) bij screening en bij inchecken (dag - 1) voor groepen 1-3 en 5. Negatieve test voor geselecteerde drugsmisbruik (inclusief alcohol) is alleen vereist bij screening in groep 4
5. Negatief hepatitis-panel (inclusief hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg] en hepatitis C-virusantilichaam [anti-HCV]) en negatieve screeningen op antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

6. In staat om goed te communiceren met de onderzoeker, om de vereisten van het onderzoek te begrijpen en na te leven. Begrijp en onderteken de schriftelijke geïnformeerde toestemming. Wettelijke gemachtigde vertegenwoordigers zijn niet toegestaan

   Alleen patiënten met een nierfunctiestoornis

   Naast de opnamecriteria die hierboven zijn gespecificeerd voor "Alle deelnemers aan de studie", moeten patiënten met een nierfunctiestoornis aan de volgende criteria voldoen:

7. Een stabiele nierziekte hebben zonder tekenen van progressieve nierziekte (d.w.z. geen bekende significante verandering van eGFR gedurende 12 weken)

   • lichte nierfunctiestoornis: eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2
   • matige nierfunctiestoornis: eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2
   • ernstige nierfunctiestoornis: CrCl vanaf eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2
   • ESRD: dialyse vereist en gedurende ten minste 6 maanden een stabiel dialyseregime gevolgd

   De nierfunctie zal worden bepaald aan de hand van de screeningserumcreatininewaarde met behulp van de MDRD-onderzoeksvergelijking

8. Vitale functies (na 5 minuten rust gemeten in rugligging) binnen de volgende bereiken als leidraad voor de onderzoeker:

   • orale lichaamstemperatuur tussen 35,0-37,8 ° C
   • systolische bloeddruk, 95-180 mm Hg
   • diastolische bloeddruk, 55-95 mm Hg
   • polsslag, 50-95 slagen per minuut

   Bloeddruk en pols worden opnieuw in staande positie gemeten. Na 3 minuten staan ​​mag er niet meer dan 20 mm Hg daling van de systolische of 10 mm Hg daling van de diastolische bloeddruk zijn in verband met symptomatische posturale hypotensie

   Alleen gezonde proefpersonen

   Naast de opnamecriteria die hierboven zijn gespecificeerd voor "Alle deelnemers aan de studie", moeten gezonde proefpersonen aan de volgende criteria voldoen:

9. Geen voorgeschiedenis of klinische manifestatie van klinisch significante cardiovasculaire, pulmonaire, hepatische, renale, hematologische, gastro-intestinale (bijv. coeliakie, maagzweer, gastro-oesofageale reflux, inflammatoire darmziekte), metabole, allergische, dermatologische, neurologische of psychiatrische bepaald door de onderzoeker; appendectomie en cholecystectomie worden niet beschouwd als klinisch significante ziekte)
10. Normale nierfunctie, eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2 (bepaald door serumcreatinine te screenen met behulp van de MDRD-onderzoeksvergelijking)
11. Komt overeen met alle geregistreerde patiënten met nierinsufficiëntie voor leeftijdsklassen in de 0-25, 26-50, 51-75 en 76-100 percentielen van de leeftijdsverdeling
12. Komt overeen met alle geregistreerde patiënten met nierinsufficiëntie voor gewichtsklassen (BMI) in de 0-25, 26-50, 51-75 en 76-100 percentielen van de BMI-verdeling
13. Komt overeen met de geslachtsverdeling van alle ingeschreven patiënten met nierinsufficiëntie

14. Vitale functies (na 5 minuten rust gemeten in rugligging) binnen de volgende bereiken als leidraad voor de onderzoeker:

    • orale lichaamstemperatuur tussen 35,0-37,5 °C
    • systolische bloeddruk, 90-160 mm Hg
    • diastolische bloeddruk, 50-100 mm Hg
    • polsslag, 45-90 slagen per minuut

Bloeddruk en pols worden opnieuw in staande positie gemeten. Na 3 minuten staan ​​mag er niet meer dan 20 mm Hg daling van de systolische of 10 mm Hg daling van de diastolische bloeddruk zijn in verband met symptomatische posturale hypotensie

Uitsluitingscriteria:

Alle studiedeelnemers

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan of voortzetting van het onderzoek, tenzij toestemming van de sponsor is verkregen:

1. Zwangere of zogende vrouw
2. Niertransplantatie op elk moment
3. Levercirrose of een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of Hepatitis C-antilichaamtestresultaat
4. Geschiedenis van immunodeficiëntieziekten, waaronder een positief HIV-antilichaamtestresultaat
5. Acuut nierfalen
6. Geschiedenis van chronische of terugkerende urineweginfectie actief in de afgelopen 30 dagen
7. Geschiedenis van bekkenbestraling in de afgelopen 30 dagen
8. Aan alcohol gerelateerde leverziekte
9. Voorgeschiedenis van maligniteit behalve de volgende: kankers waarvan is vastgesteld dat ze genezen zijn of in remissie zijn gedurende ≥5 jaar, curatief gereseceerde basaalcel- of plaveiselcelhuidkankers, baarmoederhalskanker in situ of gereseceerde poliepen in de dikke darm

10. Een van de volgende zaken in de afgelopen 6 maanden:

    • myocardinfarct (MI) (als het screenings-ECG patronen onthult die overeenkomen met een MI en de datum van het voorval niet kan worden bepaald, kan de proefpersoon naar goeddunken van de onderzoeker en/of lokale medische monitor, met toestemming van de sponsor, deelnemen aan het onderzoek)
    • coronaire bypassoperatie of percutane coronaire interventie
    • instabiele angina pectoris of beroerte
11. Medische voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen, aanwezigheid van een abnormaal ECG (wat naar de mening van de onderzoeker klinisch significant is), QTcF>450 msec, of heeft bijkomende aandoeningen die het risico op verlenging van het QTc-interval verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie [gedefinieerd als serumkalium <3,0 mEq/L dat persistent en ongevoelig is voor correctie], of familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom)
12. Geschiedenis van significante overgevoeligheid, intolerantie of allergie voor een geneesmiddel, voedsel of andere substantie, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker
13. Alle medische of chirurgische aandoeningen die de gastro-intestinale absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kunnen verstoren. Dit omvat elke voorgeschiedenis van een significante ziekte van het maagdarmkanaal, pancreas, lever, nieren en/of bloedvormende organen. Het omvat geen appendectomie, cholecystectomie, herstel van hernia of onderliggende nierziekte of afwijkingen die optreden als direct gevolg van nierziekte bij patiënten met nierinsufficiëntie of afwijkingen die optreden als direct gevolg van nierziekte
14. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen 6 maanden, of bewijs van recent drugs- of alcoholmisbruik zoals blijkt uit laboratoriumtests die zijn uitgevoerd tijdens screening of baseline-evaluaties
15. Zwaar gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan het inchecken (dag -1) en gedurende het gehele onderzoek, gedefinieerd als urinaire cotinine > 150 ng/ml
16. Consumptie van alcohol- of cafeïnebevattende voedingsmiddelen en dranken gedurende 72 uur voorafgaand aan de screening en gedurende het gehele onderzoek
17. Consumptie van grapefruitbevattend voedsel en dranken of andere krachtige cytochroom P450 (CYP)3A4-remmers of -inductoren gedurende 7 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) en gedurende het gehele onderzoek
18. Deelname aan een ander onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel waarbij ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel plaatsvond binnen 5 halfwaardetijden of 30 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1), afhankelijk van wat het langst is, en gedurende het gehele onderzoek
19. Gebruik van orale, implanteerbare, injecteerbare of transdermale anticonceptiva binnen 10 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) of vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming (alleen vrouwen) tot 14 dagen na toediening van de laatste dosis
20. Gebruik van vrij verkrijgbare, vrij verkrijgbare medicijnen, vitamines of mineralen (behalve zoals voorgeschreven door een arts), binnen 14 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) en gedurende het gehele onderzoek
21. Gebruik van fytotherapeutische/kruiden/plantaardige preparaten binnen 14 dagen voorafgaand aan Check-in (Dag -1) van en gedurende het gehele onderzoek
22. Gebruik van krachtige inductoren van CYP3A4 binnen 30 dagen na check-in (dag -1)
23. Gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 binnen 15 dagen na check-in (dag -1)
24. Slechte perifere veneuze toegang
25. Donatie of verlies van 400 ml of meer bloed of plasma binnen 8 weken voorafgaand aan het inchecken (dag -1) en tijdens het gehele onderzoek
26. Ontvangst van bloedproducten binnen 2 maanden voorafgaand aan Check-in (Dag -1)
27. Diarree of braken tijdens de screeningperiode of bij het inchecken (dag -1)
28. Elke acute of chronische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon zou beperken om deze klinische studie te voltooien en/of eraan deel te nemen

29. Een van de volgende gelijktijdig toegediende medicijnen binnen 30 dagen na het inchecken (dag -1) (tenzij hieronder anders vermeld):

    • kaliumsparende diuretica, b.v. spironolacton, triamtereen, amiloride (binnen 14 dagen na inchecken)
    • klasse Ia, Ib en Ic of III antiaritmica
    • probenecide
    • elke medicatie die gecontra-indiceerd is bij matige of ernstige nierinsufficiëntie
    • elk geneesmiddel met een bekende en frequente toxiciteit voor een belangrijk orgaansysteem binnen 3 maanden na screening (d.w.z. cytostatische geneesmiddelen)

30. Een van de volgende (herhaalde en bevestigde) laboratoriumafwijkingen bij screening of check-in:

    • Klinisch significante (zoals beoordeeld door de onderzoeker in overleg met de sponsor) laboratoriumafwijkingen behalve verhoogde bloedureumstikstof (BUN), verhoogd serumcreatinine, hyperglykemie en/of glycosurie
    • Alanine-aminotransferase (ALT)>1,5xULN
    • Aspartaataminotransferase (AST)>1,5xULN
    • Totaal bilirubine >1,3x ULN (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert)
    • Hemoglobine < 8 g/dL

    Laboratoriumtesten kunnen één keer worden herhaald voorafgaand aan de dosering (om mogelijke laboratoriumfouten uit te sluiten)

31. Geplande operatie tijdens de studieperiode

32. Onderwerpen die door middel van gevangenisstraf, voorlopige hechtenis of detentie als kwetsbaar worden beschouwd

    Alleen patiënten met een nierfunctiestoornis

    Naast de uitsluitingscriteria die hierboven zijn gespecificeerd voor "Alle proefpersonen", wordt elke patiënt met een nierfunctiestoornis die aan de volgende criteria voldoet, uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

33. Elke aandoening die de veiligheid van patiënten tijdens deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen
34. Deelnemers in Groep 1-3: Moeite met urineren of obstructie van de urinewegen bij het inchecken of het ondergaan van een vorm van dialyse (hemodialyse, peritoneale dialyse)
35. Screening lichamelijk onderzoek of ECG-bevinding die door de onderzoeker van klinisch belang wordt geacht, of een laboratoriumevaluatie buiten het normale referentiebereik, met uitzondering van waarden die verband houden met nierinsufficiëntie
36. Elke significante acute of chronische ziekte (behalve nierinsufficiëntie) die instabiel is of de doelstellingen van het onderzoek kan verstoren

37. Elke verandering in stabiele doseringsregimes, vrij verkrijgbaar of op recept, voor chronische medische aandoeningen (bijv. diabetes, dyslipidemie, nierinsufficiëntie) binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering

    Alleen gezonde proefpersonen

    Naast de uitsluitingscriteria die hierboven zijn gespecificeerd voor "Alle deelnemers aan de studie", wordt elke gezonde proefpersoon die aan de volgende criteria voldoet, uitgesloten van deelname aan de studie:

38. Elke screening of baseline lichamelijk onderzoek, ECG of laboratoria buiten het normale bereik en door de onderzoeker als klinisch significant beschouwd. Resultaten die door de onderzoeker in overleg met de sponsor als niet klinisch significant worden beschouwd, zijn toegestaan.
39. Gebruik van voorgeschreven medicijnen en/of producten binnen 14 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) en gedurende het gehele onderzoek
40. Geschiedenis van nierinsufficiëntie