Farmakokinetyka pakrytynibu u pacjentów z łagodną, ​​umiarkowaną, ciężką niewydolnością nerek i schyłkową niewydolnością nerek w porównaniu z osobami zdrowymi

Kryteria przyjęcia:

Wszyscy uczestnicy badania

1. Uczestnicy płci męskiej i/lub żeńskiej w wieku od 18 do 85 lat (włącznie)

2. Mężczyzna, niepłodna kobieta lub kobieta w wieku rozrodczym stosująca medycznie zatwierdzoną metodę antykoncepcji

   • Kobiety nie mogą być w ciąży ani karmić piersią, a kobiety nie mogące zajść w ciążę muszą być po menopauzie od co najmniej 1 roku lub być sterylne chirurgicznie (np. podwiązanie jajowodów, histerektomia) przez co najmniej 90 dni lub wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji od czasu podpisania świadomej zgody lub 10 dni przed Zameldowaniem (Dzień -1) do 30 dni po Ukończeniu Badania. Jedna z następujących form antykoncepcji musi być stosowana od momentu podpisania świadomej zgody lub 10 dni przed Check-in (Dzień -1) do 14 dni po podaniu ostatniej dawki: niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) ze środkiem plemnikobójczym ; prezerwatywa dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym; gąbka antykoncepcyjna ze środkiem plemnikobójczym; system dopochwowy (np. NuvaRing®); przepona ze środkiem plemnikobójczym; nasadka szyjki macicy ze środkiem plemnikobójczym; partner seksualny, który zgadza się na użycie męskiej prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym; bezpłodny partner seksualny; lub abstynencji. Doustne, wszczepialne, przezskórne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne nie mogą być stosowane od momentu podpisania świadomej zgody lub 10 dni przed Check-in (Dzień -1) do 14 dni po podaniu ostatniej dawki. W przypadku wszystkich kobiet wynik testu ciążowego musi być ujemny podczas badania przesiewowego i odprawy (dzień -1)
   • Mężczyźni będą bezpłodni lub całkowicie powstrzymają się od współżycia seksualnego lub zgodzą się na stosowanie od rejestracji (Dzień -1) do 90 dni po zakończeniu badania/ET jednej z następujących zatwierdzonych metod antykoncepcji: prezerwatywy dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym; bezpłodny partner seksualny; lub stosowanie przez partnerkę seksualną wkładki wewnątrzmacicznej ze środkiem plemnikobójczym; prezerwatywa dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym; gąbka antykoncepcyjna ze środkiem plemnikobójczym; system dopochwowy; przepona ze środkiem plemnikobójczym; kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym; lub doustne, wszczepialne, przezskórne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne. Uczestnicy powstrzymają się od dawstwa nasienia od rejestracji (dzień -1) do 90 dni po zakończeniu badania
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) 18-33kg/m2 (włącznie) w czasie badania przesiewowego
4. Negatywny wynik testu na obecność wybranych środków odurzających (w tym alkoholu) podczas badania przesiewowego i przy odprawie (Dzień - 1) dla grup 1-3 i 5. Negatywny wynik testu na obecność wybranych środków odurzających (w tym alkoholu) jest wymagany tylko podczas badania przesiewowego w grupie 4
5. Ujemny panel zapalenia wątroby (w tym antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [anty HCV]) oraz negatywne badania przesiewowe na przeciwciała ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

6. Potrafi dobrze komunikować się z badaczem, rozumieć i przestrzegać wymagań badania. Zrozumieć i podpisać pisemną świadomą zgodę. Upoważnieni przedstawiciele prawni nie są dopuszczeni

   Tylko pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

   Oprócz kryteriów włączenia określonych powyżej dla „Wszystkich uczestników badania”, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek muszą spełniać następujące kryteria:

7. Mają stabilną chorobę nerek bez objawów postępującej choroby nerek (tj. brak znanych istotnych zmian eGFR przez 12 tygodni)

   • łagodne zaburzenia czynności nerek: eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2
   • umiarkowana niewydolność nerek: eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2
   • ciężka niewydolność nerek: CrCl od eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2
   • ESRD: wymagająca dializy i stały schemat dializy przez co najmniej 6 miesięcy

   Czynność nerek zostanie określona na podstawie skriningu wartości kreatyniny w surowicy przy użyciu równania badania MDRD

8. Oznaki życiowe (po 5 minutach odpoczynku mierzone w pozycji leżącej) w następujących zakresach jako wskazówka dla Badacza:

   • temperatura ciała w jamie ustnej między 35,0-37,8 °C
   • skurczowe ciśnienie krwi, 95-180 mm Hg
   • rozkurczowe ciśnienie krwi, 55-95 mm Hg
   • tętno 50-95 uderzeń na minutę

   Ciśnienie krwi i puls zostaną ponownie zmierzone w pozycji stojącej. Po 3 minutach stania spadek skurczowego ciśnienia krwi o nie więcej niż 20 mm Hg lub spadek rozkurczowego o 10 mm Hg związany z objawowym niedociśnieniem ortostatycznym

   Tylko osoby zdrowe

   Oprócz kryteriów włączenia określonych powyżej dla „Wszystkich uczestników badania”, zdrowi uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria:

9. Brak wywiadu lub objawów klinicznych istotnych klinicznie zaburzeń sercowo-naczyniowych, płucnych, wątrobowych, nerkowych, hematologicznych, żołądkowo-jelitowych (np. ustalona przez Badacza; wycięcie wyrostka robaczkowego i cholecystektomia nie są uważane za chorobę istotną klinicznie)
10. Czynność nerek prawidłowa, eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2 (określone na podstawie badania przesiewowego kreatyniny w surowicy przy użyciu równania badania MDRD)
11. Dopasowano do wszystkich włączonych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w klasach wiekowych w przedziale wiekowym 0-25, 26-50, 51-75 i 76-100 percentyli
12. Dopasowano do wszystkich włączonych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla klas masy (BMI) w percentylach 0-25, 26-50, 51-75 i 76-100 rozkładu BMI
13. Dopasowano zgodnie z rozkładem płci wszystkich włączonych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

14. Oznaki życiowe (po 5 minutach odpoczynku mierzone w pozycji leżącej) w następujących zakresach jako wskazówka dla Badacza:

    • temperatura ciała w jamie ustnej między 35,0-37,5 °C
    • skurczowe ciśnienie krwi, 90-160 mm Hg
    • rozkurczowe ciśnienie krwi, 50-100 mm Hg
    • tętno 45-90 uderzeń na minutę

Ciśnienie krwi i puls zostaną ponownie zmierzone w pozycji stojącej. Po 3 minutach stania spadek skurczowego ciśnienia krwi o nie więcej niż 20 mm Hg lub spadek rozkurczowego o 10 mm Hg związany z objawowym niedociśnieniem ortostatycznym

Kryteria wyłączenia:

Wszyscy uczestnicy badania

Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu lub kontynuacji badania, o ile nie uzyskają zgody sponsora:

1. Kobieta w ciąży lub karmiąca
2. Przeszczep nerki w dowolnym momencie
3. Marskość wątroby lub dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
4. Historia chorób związanych z niedoborem odporności, w tym pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko HIV
5. Ostra niewydolność nerek
6. Przewlekła lub nawracająca infekcja dróg moczowych w wywiadzie, aktywna w ciągu ostatnich 30 dni
7. Historia napromieniania miednicy w ciągu ostatnich 30 dni
8. Choroba wątroby związana z alkoholem
9. Historia nowotworu złośliwego z wyjątkiem następujących: raków uznanych za wyleczone lub w remisji przez ≥5 lat, leczonych raków podstawnokomórkowych lub płaskonabłonkowych skóry, raka szyjki macicy in situ lub usuniętych polipów okrężnicy.

10. Którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

    • zawał mięśnia sercowego (MI) (jeśli badanie przesiewowe EKG wykaże wzorce zgodne z zawałem mięśnia sercowego i nie można określić daty zdarzenia, pacjent może wziąć udział w badaniu według uznania badacza i/lub lokalnego monitora medycznego, za zgodą sponsora)
    • operacja pomostowania aortalno-wieńcowego lub przezskórna interwencja wieńcowa
    • niestabilna dusznica bolesna lub udar
11. Klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG w wywiadzie, obecność nieprawidłowego zapisu EKG (który zdaniem badacza jest klinicznie istotny), odstęp QTcF >450 ms lub współistniejące stany zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc (np. niewydolność serca, hipokaliemia [zdefiniowana jako stężenie potasu w surowicy <3,0 mEq/l, które jest trwałe i oporne na korektę] lub zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym)
12. Historia znaczącej nadwrażliwości, nietolerancji lub alergii na jakikolwiek składnik leku, pokarm lub inną substancję, chyba że została zatwierdzona przez Badacza
13. Wszelkie stany medyczne lub chirurgiczne, które mogą znacząco zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanego leku w przewodzie pokarmowym. Obejmuje to jakąkolwiek historię istotnej choroby przewodu pokarmowego, trzustki, wątroby, nerek i / lub narządów krwiotwórczych. Nie obejmuje wycięcia wyrostka robaczkowego, cholecystektomii, naprawy przepukliny lub podstawowej choroby nerek lub nieprawidłowości, które występują bezpośrednio w wyniku choroby nerek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub nieprawidłowości, które występują bezpośrednio w wyniku choroby nerek
14. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub dowody niedawnego nadużywania narkotyków lub alkoholu, wskazane w badaniach laboratoryjnych przeprowadzonych podczas badań przesiewowych lub ocen wyjściowych
15. Intensywne używanie wyrobów tytoniowych lub zawierających nikotynę w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją (Dzień -1) i podczas całego badania, zdefiniowane jako kotynina w moczu > 150 ng/ml
16. Spożywanie żywności i napojów zawierających alkohol lub kofeinę przez 72 godziny przed badaniem przesiewowym i podczas całego badania
17. Spożywanie pokarmów i napojów zawierających grejpfruta lub innych silnych inhibitorów lub induktorów cytochromu P450 (CYP)3A4 przez 7 dni przed rejestracją (dzień -1) i podczas całego badania
18. Uczestnictwo w jakimkolwiek innym badaniu eksperymentalnego leku badanego, w którym otrzymanie badanego leku nastąpiło w ciągu 5 okresów półtrwania lub 30 dni przed rejestracją (Dzień -1), w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, oraz podczas całego badania
19. Stosowanie doustnych, implantowanych, iniekcyjnych lub transdermalnych środków antykoncepcyjnych w ciągu 10 dni przed Check-in (Dzień -1) lub od momentu podpisania świadomej zgody (tylko kobiety) do 14 dni po podaniu ostatniej dawki
20. Stosowanie jakichkolwiek dostępnych bez recepty leków, witamin lub minerałów (z wyjątkiem tych, które przepisał lekarz), w ciągu 14 dni przed odprawą (dzień -1) i podczas całego badania
21. Stosowanie preparatów fitoterapeutycznych/ziołowych/pochodzenia roślinnego w ciągu 14 dni przed odprawą (Dzień -1) i podczas całego badania
22. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4 w ciągu 30 dni od zameldowania (dzień -1)
23. Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 w ciągu 15 dni od zameldowania (dzień -1)
24. Słaby dostęp do żył obwodowych
25. Oddanie lub utrata 400 ml lub więcej krwi lub osocza w ciągu 8 tygodni przed rejestracją (Dzień -1) i przez całe badanie
26. Odbiór produktów krwiopochodnych w ciągu 2 miesięcy przed odprawą (Dzień -1)
27. Jakakolwiek biegunka lub wymioty w okresie badania przesiewowego lub przy odprawie (dzień -1)
28. Jakikolwiek ostry lub przewlekły stan, który w opinii badacza ograniczałby zdolność uczestnika do ukończenia i/lub udziału w tym badaniu klinicznym

29. Dowolny z następujących jednocześnie przyjmowanych leków w ciągu 30 dni od zameldowania (dzień -1) (o ile poniżej nie podano inaczej):

    • leki moczopędne oszczędzające potas, np. spironolakton, triamteren, amiloryd (w ciągu 14 dni od zameldowania)
    • leki przeciwarytmiczne klasy Ia, Ib i Ic lub III
    • probenecyd
    • wszelkie leki, które są przeciwwskazane w populacji z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
    • każdy lek o znanej i częstej toksyczności dla głównych narządów w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego (tj. leki cytostatyczne)

30. Jakiekolwiek z poniższych (powtarzających się i potwierdzonych) nieprawidłowości laboratoryjnych podczas badania przesiewowego lub odprawy:

    • Klinicznie istotne (według oceny Badacza w porozumieniu ze Sponsorem) nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych z wyjątkiem podwyższonego stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN), podwyższonego poziomu kreatyniny w surowicy, hiperglikemii i/lub cukromoczu
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) >1,5 x GGN
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) >1,5xGGN
    • Bilirubina całkowita > 1,3x ULN (chyba że z powodu zespołu Gilberta)
    • Hemoglobina < 8 g/dl

    Badania laboratoryjne można powtórzyć przed podaniem dawki (w celu wykluczenia ewentualnych błędów laboratoryjnych)

31. Planowana operacja w okresie studiów

32. Podmioty uznane za bezbronne w wyniku pozbawienia wolności, tymczasowego aresztowania lub zatrzymania

    Tylko pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

    Oprócz kryteriów wykluczenia określonych powyżej dla „Wszystkich pacjentów”, każdy pacjent z zaburzeniami czynności nerek, który spełnia następujące kryteria, zostanie wykluczony z udziału w badaniu:

33. Każdy stan, który zagrażałby bezpieczeństwu pacjentów podczas udziału w badaniu
34. Uczestnicy w grupach 1-3: Trudności w oddawaniu moczu lub niedrożność dróg moczowych podczas odprawy lub w trakcie jakiejkolwiek metody dializy (hemodializa, dializa otrzewnowa)
35. Przesiewowe badanie przedmiotowe lub wynik EKG uznany przez badacza za istotny klinicznie lub ocena laboratoryjna poza normalnym zakresem referencyjnym, z wyjątkiem wartości związanych z zaburzeniami czynności nerek
36. Każda istotna ostra lub przewlekła choroba (z wyjątkiem niewydolności nerek), która jest niestabilna lub może kolidować z celami badania

37. Wszelkie zmiany w schematach stałych dawek, zarówno dostępnych bez recepty, jak i na receptę, w przypadku chorób przewlekłych (np. cukrzyca, dyslipidemia, zaburzenia czynności nerek) w ciągu 4 tygodni poprzedzających podanie dawki

    Tylko osoby zdrowe

    Oprócz kryteriów wykluczenia określonych dla „Wszystkich uczestników badania” powyżej, każdy zdrowy uczestnik, który spełnia następujące kryteria, zostanie wykluczony z udziału w badaniu:

38. Wszelkie badania przesiewowe lub podstawowe badania fizykalne, EKG lub laboratoria poza normalnym zakresem i uznane przez badacza za istotne klinicznie. Dopuszczalne są wyniki uznane przez Badacza za nieistotne klinicznie w porozumieniu ze Sponsorem.
39. Stosowanie jakichkolwiek leków i/lub produktów na receptę w ciągu 14 dni przed odprawą (Dzień -1) i podczas całego badania
40. Historia zaburzeń czynności nerek