PK de Pacritinibe em Pacientes com Insuficiência Renal Leve, Moderada e Grave e ESRD em comparação com indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

Todos os participantes do estudo

1. Participantes masculinos e/ou femininos dos 18 aos 85 anos (inclusive)

2. Homem, mulher não fértil ou mulher com potencial para engravidar usando um método contraceptivo medicamente aprovado

   • As mulheres não devem estar grávidas e não amamentando, e as mulheres sem potencial para engravidar devem estar na pós-menopausa por pelo menos 1 ano ou cirurgicamente estéreis (por exemplo, laqueadura, histerectomia) por pelo menos 90 dias, ou concordar em usar contracepção a partir do momento de assinar o consentimento informado ou 10 dias antes do check-in (dia -1) até 30 dias após a conclusão do estudo. Uma das seguintes formas de contracepção deve ser usada desde o momento da assinatura do consentimento informado ou 10 dias antes do Check-in (Dia -1) até 14 dias após a administração da dose final: dispositivo intra-uterino (DIU) não hormonal com espermicida ; preservativo feminino com espermicida; esponja anticoncepcional com espermicida; sistema intravaginal (por exemplo, NuvaRing®); diafragma com espermicida; capuz cervical com espermicida; parceiro sexual masculino que concorda em usar preservativo masculino com espermicida; parceiro sexual estéril; ou abstinência. Contraceptivos orais, implantáveis, transdérmicos ou injetáveis ​​não podem ser usados ​​a partir do momento da assinatura do consentimento informado ou 10 dias antes do Check-in (Dia -1) até 14 dias após a administração da dose final. Para todas as mulheres, o resultado do teste de gravidez deve ser negativo na Triagem e Check-in (Dia -1)
   • Os homens serão estéreis, ou se absterão completamente de relações sexuais, ou concordarão em usar, desde o Check-in (Dia -1) até 90 dias após a Conclusão do Estudo/ET, um dos seguintes métodos aprovados de contracepção: preservativo masculino com espermicida; parceiro sexual estéril; ou uso pela parceira sexual de DIU com espermicida; um preservativo feminino com espermicida; uma esponja anticoncepcional com espermicida; um sistema intravaginal; um diafragma com espermicida; capuz cervical com espermicida; ou contraceptivos orais, implantáveis, transdérmicos ou injetáveis. Os participantes se absterão de doar esperma desde o check-in (dia -1) até 90 dias após a conclusão do estudo
3. Índice de massa corporal (IMC) 18-33kg/m2 (inclusive) na Triagem
4. Teste negativo para drogas de abuso selecionadas (incluindo álcool) na Triagem e no Check-in (Dia - 1) para os Grupos 1-3 e 5. O teste negativo para drogas de abuso selecionadas (incluindo álcool) só é necessário na Triagem no Grupo 4
5. Painel de hepatite negativo (incluindo antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] e anticorpo do vírus da hepatite C [anti HCV]) e triagem de anticorpos negativos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

6. Capaz de se comunicar bem com o investigador, de entender e cumprir os requisitos do estudo. Entenda e assine o consentimento informado por escrito. Representantes legais autorizados não são permitidos

   Apenas Pacientes com Insuficiência Renal

   Além dos critérios de inclusão especificados para "Todos os participantes do estudo" acima, os pacientes com insuficiência renal devem atender aos seguintes critérios:

7. Tem doença renal estável sem evidência de doença renal progressiva (ou seja, nenhuma mudança significativa conhecida de eGFR por 12 semanas)

   • insuficiência renal leve: eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2
   • insuficiência renal moderada: eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2
   • insuficiência renal grave: CrCl de eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2
   • ESRD: requer diálise e está em um regime de diálise estável por pelo menos 6 meses

   A função renal será determinada a partir do valor de creatinina sérica de triagem usando a equação do estudo MDRD

8. Sinais vitais (após 5 minutos de repouso medidos na posição supina) dentro dos seguintes intervalos como orientação para o Investigador:

   • temperatura corporal oral entre 35,0-37,8 ° C
   • pressão arterial sistólica, 95-180 mm Hg
   • pressão arterial diastólica, 55-95 mm Hg
   • frequência de pulso, 50-95 bpm

   A pressão arterial e o pulso serão medidos novamente na posição de pé. Após 3 minutos em pé, não deve haver queda de mais de 20 mm Hg na pressão arterial sistólica ou queda de 10 mm Hg na pressão arterial diastólica associada à hipotensão postural sintomática

   Somente Indivíduos Saudáveis

   Além dos critérios de inclusão especificados para "Todos os participantes do estudo" acima, os indivíduos saudáveis ​​devem atender aos seguintes critérios:

9. Sem história ou manifestação clínica de distúrbios cardiovasculares, pulmonares, hepáticos, renais, hematológicos, gastrointestinais (por exemplo, doença celíaca, úlcera péptica, refluxo gastroesofágico, doença inflamatória intestinal), metabólicos, alérgicos, dermatológicos, neurológicos ou psiquiátricos (como determinado pelo Investigador; apendicectomia e colecistectomia não são consideradas doenças clinicamente significativas)
10. Função renal normal, eGFR ≥90 mL/min/1,73m2 (determinado por triagem de creatinina sérica usando a equação do estudo MDRD)
11. Comparado com todos os pacientes inscritos com insuficiência renal para classes de idade nos percentis 0-25, 26-50, 51-75 e 76-100 da distribuição etária
12. Comparado com todos os pacientes inscritos com insuficiência renal para classes de peso (IMC) nos percentis 0-25, 26-50, 51-75 e 76-100 da distribuição do IMC
13. Comparados de acordo com a distribuição por sexo de todos os pacientes inscritos com insuficiência renal

14. Sinais vitais (após 5 minutos de repouso medidos na posição supina) dentro dos seguintes intervalos como orientação para o Investigador:

    • temperatura corporal oral entre 35,0-37,5 °C
    • pressão arterial sistólica, 90-160 mm Hg
    • pressão arterial diastólica, 50-100 mm Hg
    • frequência de pulso, 45-90 bpm

A pressão arterial e o pulso serão medidos novamente na posição de pé. Após 3 minutos em pé, não deve haver queda de mais de 20 mm Hg na pressão arterial sistólica ou queda de 10 mm Hg na pressão arterial diastólica associada à hipotensão postural sintomática

Critério de exclusão:

Todos os participantes do estudo

Os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada ou continuação do estudo, a menos que a aprovação do patrocinador seja obtida:

1. Fêmea grávida ou lactante
2. Transplante renal a qualquer momento
3. Cirrose hepática ou resultado positivo de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C
4. História de doenças de imunodeficiência, incluindo um resultado positivo no teste de anticorpos para HIV
5. Insuficiência renal aguda
6. História de infecção urinária crônica ou recorrente ativa nos últimos 30 dias
7. História de irradiação pélvica nos últimos 30 dias
8. Doença hepática relacionada ao álcool
9. História de malignidade, exceto o seguinte: cânceres determinados como curados ou em remissão por ≥5 anos, cânceres de pele de células basais ou escamosas ressecados curativamente, câncer cervical in situ ou pólipos colônicos ressecados

10. Qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses:

    • infarto do miocárdio (IM) (se o ECG de triagem revelar padrões consistentes com um MI e a data do evento não puder ser determinada, então o sujeito pode entrar no estudo a critério do Investigador e/ou monitor médico local, com a permissão do patrocinador)
    • cirurgia de revascularização do miocárdio ou intervenção coronária percutânea
    • angina instável ou acidente vascular cerebral
11. Histórico médico anterior de anormalidades de ECG clinicamente significativas, presença de um ECG anormal (que na opinião do investigador é clinicamente significativo), QTcF>450 ms ou tem condições concomitantes que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia [definido como potássio sérico <3,0mEq/L persistente e refratário à correção] ou história familiar de síndrome do intervalo QT longo)
12. Histórico de hipersensibilidade significativa, intolerância ou alergia a qualquer composto de medicamento, alimento ou outra substância, a menos que aprovado pelo Investigador
13. Quaisquer condições médicas ou cirúrgicas que possam interferir significativamente na absorção gastrointestinal, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento experimental. Isso inclui qualquer história de doença significativa do trato gastrointestinal, pâncreas, fígado, rins e/ou órgãos formadores de sangue. Não inclui apendicectomia, colecistectomia, correção de hérnia ou doença renal subjacente ou anormalidades que ocorrem como resultado direto de doença renal em pacientes com insuficiência renal ou anormalidades que ocorrem como resultado direto de doença renal
14. História de abuso de drogas ou álcool nos últimos 6 meses, ou evidência de abuso recente de drogas ou álcool, conforme indicado por análises laboratoriais realizadas durante a triagem ou avaliações iniciais
15. Uso pesado de produtos contendo tabaco ou nicotina dentro de 6 meses antes do Check-in (Dia -1) e durante todo o estudo, definido como cotinina urinária > 150 ng/mL
16. Consumo de alimentos e bebidas contendo álcool ou cafeína por 72 horas antes da triagem e durante todo o estudo
17. Consumo de alimentos e bebidas contendo toranja ou outros potentes inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP)3A4 por 7 dias antes do Check-in (Dia -1) e durante todo o estudo
18. Participação em qualquer outro teste de medicamento em estudo experimental no qual o recebimento de um medicamento em estudo experimental ocorreu dentro de 5 meias-vidas ou 30 dias antes do Check-in (Dia -1), o que for mais longo, e durante todo o estudo
19. Uso de contraceptivos orais, implantáveis, injetáveis ​​ou transdérmicos até 10 dias antes do Check-in (Dia -1) ou desde o momento da assinatura do consentimento informado (somente mulheres) até 14 dias após a administração da dose final
20. Uso de quaisquer medicamentos, vitaminas ou minerais vendidos sem receita médica (exceto conforme prescrito por um médico), dentro de 14 dias antes do Check-in (Dia -1) e durante todo o estudo
21. Uso de preparações fitoterápicas/ervas/derivadas de plantas dentro de 14 dias antes do Check-in (Dia -1) de e durante todo o estudo
22. Uso de indutores potentes de CYP3A4 dentro de 30 dias após o Check-in (Dia -1)
23. Uso de inibidores potentes do CYP3A4 até 15 dias após o Check-in (Dia -1)
24. Acesso venoso periférico deficiente
25. Doação ou perda de 400 mL ou mais de sangue ou plasma dentro de 8 semanas antes do Check-in (Dia -1) e durante todo o estudo
26. Recebimento de hemoderivados até 2 meses antes do Check-in (Dia -1)
27. Qualquer diarréia ou vômito durante o período de Triagem ou no Check-in (Dia -1)
28. Qualquer condição aguda ou crônica que, na opinião do investigador, limitaria a capacidade do sujeito de concluir e/ou participar deste estudo clínico

29. Qualquer um dos seguintes medicamentos concomitantes dentro de 30 dias do Check-in (Dia -1) (a menos que citado de outra forma abaixo):

    • diuréticos poupadores de potássio, por ex. espironolactona, triantereno, amilorida (dentro de 14 dias do check-in)
    • antiarrítmicos classe Ia, Ib e Ic ou III
    • probenecida
    • qualquer medicamento que seja contraindicado na população com insuficiência renal moderada ou grave
    • qualquer medicamento com toxicidade conhecida e frequente para um sistema de órgão principal dentro de 3 meses após a triagem (ou seja, medicamentos citostáticos)

30. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais (repetidas e confirmadas) na Triagem ou Check-in:

    • Anormalidades laboratoriais clinicamente significativas (conforme julgado pelo Investigador em consulta com o Patrocinador), exceto nitrogênio ureico sanguíneo elevado (BUN), creatinina sérica elevada, hiperglicemia e/ou glicosúria
    • Alanina aminotransferase (ALT)>1,5xULN
    • Aspartato aminotransferase (AST)>1,5xULN
    • Bilirrubina total >1,3x LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert)
    • Hemoglobina < 8 g/dL

    Os testes de laboratório podem ser repetidos uma vez antes da dosagem (para descartar qualquer possível erro de laboratório)

31. Cirurgia planejada durante o período do estudo

32. Sujeitos considerados vulneráveis ​​por meio de prisão, prisão preventiva ou detenção

    Apenas Pacientes com Insuficiência Renal

    Além dos critérios de exclusão especificados para "Todos os indivíduos" acima, qualquer paciente com insuficiência renal que atenda aos seguintes critérios será excluído da entrada no estudo:

33. Qualquer condição que comprometa a segurança dos pacientes durante a participação no estudo
34. Participantes dos Grupos 1-3: Dificuldade em urinar ou obstrução do trato urinário no Check-in ou em qualquer método de diálise (hemodiálise, diálise peritoneal)
35. Exame físico de triagem ou achado de ECG considerado de importância clínica pelo investigador, ou avaliação laboratorial fora do intervalo de referência normal, com exceção de valores relacionados a insuficiência renal
36. Qualquer doença aguda ou crônica significativa (exceto insuficiência renal) que seja instável ou possa interferir nos objetivos do estudo

37. Qualquer alteração nos regimes de dose estável, seja sem receita ou prescrição, para condições médicas crônicas (por exemplo, diabetes, dislipidemia, insuficiência renal) nas 4 semanas anteriores à administração

    Somente Indivíduos Saudáveis

    Além dos critérios de exclusão especificados para "Todos os participantes do estudo" acima, qualquer indivíduo saudável que atenda aos seguintes critérios será excluído da entrada no estudo:

38. Qualquer triagem ou exame físico inicial, eletrocardiograma ou laboratórios fora da faixa normal e considerados clinicamente significativos pelo investigador. Os resultados considerados não clinicamente significativos pelo investigador em consulta com o patrocinador são permitidos.
39. Uso de quaisquer medicamentos prescritos e/ou produtos dentro de 14 dias antes do Check-in (Dia -1) e durante todo o estudo
40. Histórico de insuficiência renal