PK di Pacritinib in pazienti con compromissione renale lieve, moderata, grave e ESRD rispetto a soggetti sani

Criterio di inclusione:

Tutti i partecipanti allo studio

1. Partecipanti di sesso maschile e/o femminile di età compresa tra 18 e 85 anni (inclusi)

2. Maschio, femmina non fertile o femmina in età fertile che utilizza un metodo di controllo delle nascite approvato dal punto di vista medico

   • Le femmine devono essere non gravide e non in allattamento, e le femmine non in età fertile devono essere in postmenopausa da almeno 1 anno o chirurgicamente sterili (ad esempio, legatura delle tube, isterectomia) da almeno 90 giorni, o accettare di usare la contraccezione dal momento della firma del consenso informato o 10 giorni prima del Check-in (giorno -1) fino a 30 giorni dopo il completamento dello studio. Una delle seguenti forme di contraccezione deve essere utilizzata dal momento della firma del consenso informato o 10 giorni prima del Check-in (Giorno -1) fino a 14 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose: dispositivo intrauterino non ormonale (IUD) con spermicida ; preservativo femminile con spermicida; spugna contraccettiva con spermicida; sistema intravaginale (ad es. NuvaRing®); diaframma con spermicida; cappuccio cervicale con spermicida; partner sessuale maschile che accetta di usare un preservativo maschile con spermicida; partner sessuale sterile; o l'astinenza. I contraccettivi orali, impiantabili, transdermici o iniettabili non possono essere utilizzati dal momento della firma del consenso informato o 10 giorni prima del check-in (giorno -1) fino a 14 giorni dopo la somministrazione della dose finale. Per tutte le donne, il risultato del test di gravidanza deve essere negativo allo screening e al check-in (giorno -1)
   • I maschi saranno sterili o si asterranno completamente da rapporti sessuali o accetteranno di utilizzare, dal Check-in (giorno -1) fino a 90 giorni dopo il completamento dello studio/ET, uno dei seguenti metodi di contraccezione approvati: preservativo maschile con spermicida; partner sessuale sterile; o uso da parte di una partner sessuale femminile di uno IUD con spermicida; un preservativo femminile con spermicida; una spugna contraccettiva con spermicida; un sistema intravaginale; un diaframma con spermicida; un cappuccio cervicale con spermicida; o contraccettivi orali, impiantabili, transdermici o iniettabili. I partecipanti si asterranno dalla donazione di sperma dal check-in (giorno -1) fino a 90 giorni dopo il completamento dello studio
3. Indice di massa corporea (BMI) 18-33 kg/m2 (incluso) allo Screening
4. Test negativo per droghe d'abuso selezionate (incluso alcol) allo Screening e al Check-in (Giorno - 1) per i Gruppi 1-3 e 5. Il test negativo per droghe d'abuso selezionate (alcol incluso) è richiesto solo allo Screening nel Gruppo 4
5. Pannello negativo per l'epatite (compresi l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e l'anticorpo del virus dell'epatite C [anti HCV]) e screening anticorpale negativo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

6. In grado di comunicare bene con lo sperimentatore, di comprendere e soddisfare i requisiti dello studio. Comprendere e firmare il consenso informato scritto. Non sono ammessi rappresentanti legali autorizzati

   Solo pazienti con insufficienza renale

   Oltre ai criteri di inclusione specificati per "Tutti i partecipanti allo studio" di cui sopra, i pazienti con compromissione renale devono soddisfare i seguenti criteri:

7. Avere una malattia renale stabile senza evidenza di malattia renale progressiva (es. nessun cambiamento significativo noto di eGFR per 12 settimane)

   • compromissione renale lieve: eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2
   • insufficienza renale moderata: eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2
   • insufficienza renale grave: CrCl da eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2
   • ESRD: che necessitano di dialisi e sono in regime di dialisi stabile da almeno 6 mesi

   La funzione renale sarà determinata dal valore della creatinina sierica di screening utilizzando l'equazione dello studio MDRD

8. Segni vitali (dopo 5 minuti di riposo misurati in posizione supina) entro i seguenti intervalli come guida per lo sperimentatore:

   • temperatura corporea orale tra 35,0-37,8 °C
   • pressione arteriosa sistolica, 95-180 mm Hg
   • pressione arteriosa diastolica, 55-95 mm Hg
   • frequenza cardiaca, 50-95 bpm

   La pressione sanguigna e il polso verranno rilevati nuovamente in posizione eretta. Dopo 3 minuti in piedi, non deve esserci più di 20 mm Hg di caduta della pressione arteriosa sistolica o di 10 mm Hg di diastolica associata a ipotensione posturale sintomatica

   Solo soggetti sani

   Oltre ai criteri di inclusione specificati per "Tutti i partecipanti allo studio" sopra, i soggetti sani devono soddisfare i seguenti criteri:

9. Nessuna storia o manifestazione clinica di disturbi cardiovascolari, polmonari, epatici, renali, ematologici, gastrointestinali (ad es. determinata dallo sperimentatore; l'appendicectomia e la colecistectomia non sono considerate malattie clinicamente significative)
10. Funzionalità renale normale, eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2 (determinato dallo screening della creatinina sierica utilizzando l'equazione dello studio MDRD)
11. Abbinato a tutti i pazienti arruolati con compromissione renale per classi di età nei percentili 0-25, 26-50, 51-75 e 76-100 della distribuzione per età
12. Abbinato a tutti i pazienti arruolati con compromissione renale per le classi di peso (BMI) nei percentili 0-25, 26-50, 51-75 e 76-100 della distribuzione del BMI
13. Abbinato in base alla distribuzione per sesso di tutti i pazienti arruolati con compromissione renale

14. Segni vitali (dopo 5 minuti di riposo misurati in posizione supina) entro i seguenti intervalli come guida per lo sperimentatore:

    • temperatura corporea orale tra 35,0 e 37,5 °C
    • pressione sanguigna sistolica, 90-160 mm Hg
    • pressione arteriosa diastolica, 50-100 mm Hg
    • frequenza cardiaca, 45-90 bpm

La pressione sanguigna e il polso verranno rilevati nuovamente in posizione eretta. Dopo 3 minuti in piedi, non deve esserci più di 20 mm Hg di caduta della pressione arteriosa sistolica o di 10 mm Hg di diastolica associata a ipotensione posturale sintomatica

Criteri di esclusione:

Tutti i partecipanti allo studio

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso o dalla continuazione dello studio a meno che non si ottenga l'approvazione dello sponsor:

1. Femmina incinta o in allattamento
2. Trapianto renale in qualsiasi momento
3. Cirrosi epatica o risultato positivo del test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dell'anticorpo dell'epatite C
4. Storia di malattie da immunodeficienza, incluso un risultato positivo del test degli anticorpi HIV
5. Insufficienza renale acuta
6. Storia di infezione del tratto urinario cronica o ricorrente attiva negli ultimi 30 giorni
7. Storia di irradiazione pelvica negli ultimi 30 giorni
8. Malattia epatica correlata all'alcol
9. Storia di malignità ad eccezione dei seguenti: tumori determinati per essere curati o in remissione da ≥5 anni, tumori cutanei a cellule basali o a cellule squamose resecati curativamente, cancro cervicale in situ o polipi del colon resecati

10. Uno dei seguenti eventi negli ultimi 6 mesi:

    • infarto miocardico (IM) (se l'ECG di screening rivela pattern coerenti con un IM e la data dell'evento non può essere determinata, il soggetto può entrare nello studio a discrezione dello sperimentatore e/o del monitor medico locale, con il permesso dello sponsor)
    • intervento chirurgico di bypass coronarico o intervento coronarico percutaneo
    • angina instabile o ictus
11. Anamnesi patologica passata di anomalie dell'ECG clinicamente significative, presenza di un ECG anormale (che secondo l'opinione dello sperimentatore è clinicamente significativo), QTcF> 450 msec o condizioni concomitanti che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia [definita come potassio sierico <3,0 mEq/L persistente e refrattario alla correzione], o storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo)
12. Storia di significativa ipersensibilità, intolleranza o allergia a qualsiasi composto farmacologico, cibo o altra sostanza, salvo approvazione da parte dello sperimentatore
13. Qualsiasi condizione medica o chirurgica che possa interferire in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione gastrointestinale del farmaco sperimentale. Ciò include qualsiasi storia di una malattia significativa del tratto gastrointestinale, del pancreas, del fegato, dei reni e/o degli organi che formano il sangue. Non include appendicectomia, colecistectomia, riparazione dell'ernia o malattia renale sottostante o anomalie che si verificano come conseguenza diretta della malattia renale nei pazienti con compromissione renale o anomalie che si verificano come conseguenza diretta della malattia renale
14. Anamnesi di abuso di droghe o alcol negli ultimi 6 mesi o evidenza di recente abuso di droghe o alcol come indicato dai test di laboratorio condotti durante lo screening o le valutazioni di base
15. Uso massiccio di prodotti contenenti tabacco o nicotina nei 6 mesi precedenti il ​​check-in (giorno -1) e durante l'intero studio, definito come cotinina urinaria > 150 ng/mL
16. Consumo di cibi e bevande contenenti alcol o caffeina per 72 ore prima dello screening e durante l'intero studio
17. Consumo di cibi e bevande contenenti pompelmo o altri potenti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP)3A4 per 7 giorni prima del check-in (giorno -1) e durante l'intero studio
18. Partecipazione a qualsiasi altro studio sperimentale sul farmaco sperimentale in cui la ricezione di un farmaco sperimentale sperimentale è avvenuta entro 5 emivite o 30 giorni prima del Check-in (Giorno -1), a seconda di quale sia il periodo più lungo, e durante l'intero studio
19. Uso di contraccettivi orali, impiantabili, iniettabili o transdermici entro 10 giorni prima del Check-in (Giorno -1) o dal momento della firma del consenso informato (solo donne) fino a 14 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose
20. Uso di farmaci, vitamine o minerali da banco, non soggetti a prescrizione medica (ad eccezione di quanto prescritto da un medico), entro 14 giorni prima del Check-in (Giorno -1) e durante l'intero studio
21. Utilizzo di preparati fitoterapici/erboristici/di origine vegetale nei 14 giorni precedenti il ​​Check-in (Giorno -1) e durante l'intero studio
22. Uso di potenti induttori del CYP3A4 entro 30 giorni dal check-in (giorno -1)
23. Uso di potenti inibitori del CYP3A4 entro 15 giorni dal check-in (giorno -1)
24. Scarso accesso venoso periferico
25. Donazione o perdita di 400 ml o più di sangue o plasma entro 8 settimane prima del check-in (giorno -1) e durante l'intero studio
26. Ricevimento di emoderivati ​​entro 2 mesi prima del Check-in (Giorno -1)
27. Qualsiasi diarrea o vomito durante il periodo di Screening o al Check-in (Giorno -1)
28. Qualsiasi condizione acuta o cronica che, a giudizio dello Sperimentatore, limiterebbe la capacità del soggetto di completare e/o partecipare a questo studio clinico

29. Uno qualsiasi dei seguenti farmaci concomitanti entro 30 giorni dal check-in (giorno -1) (se non diversamente indicato di seguito):

    • diuretici risparmiatori di potassio, ad es. spironolattone, triamterene, amiloride (entro 14 giorni dal Check-in)
    • antiaritmici di classe Ia, Ib e Ic o III
    • probenecid
    • qualsiasi farmaco controindicato nella popolazione con insufficienza renale moderata o grave
    • qualsiasi farmaco con una tossicità nota e frequente per un sistema di organi principali entro 3 mesi dallo screening (ad es. Farmaci citostatici)

30. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio (ripetute e confermate) allo screening o al check-in:

    • Anomalie di laboratorio clinicamente significative (come giudicate dallo sperimentatore in consultazione con lo sponsor) eccetto azoto ureico (BUN) elevato, creatinina sierica elevata, iperglicemia e/o glicosuria
    • Alanina aminotransferasi (ALT)>1,5xULN
    • Aspartato aminotransferasi (AST) > 1,5xULN
    • Bilirubina totale >1,3x ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert)
    • Emoglobina < 8 g/dL

    I test di laboratorio possono essere ripetuti una volta prima della somministrazione (per escludere ogni possibile errore di laboratorio)

31. Chirurgia pianificata durante il periodo di studio

32. Soggetti ritenuti vulnerabili a titolo di reclusione, custodia cautelare o detenzione

    Solo pazienti con insufficienza renale

    Oltre ai criteri di esclusione specificati per "Tutti i soggetti" sopra, qualsiasi paziente con compromissione renale che soddisfi i seguenti criteri sarà escluso dall'ingresso nello studio:

33. Qualsiasi condizione che possa compromettere la sicurezza dei pazienti durante la partecipazione allo studio
34. Partecipanti ai gruppi 1-3: Difficoltà a svuotare o ostruzione delle vie urinarie al momento del check-in o sottoposti a qualsiasi metodo di dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale)
35. Esame fisico di screening o reperto ECG considerato di rilevanza clinica dallo sperimentatore, o una valutazione di laboratorio al di fuori del normale intervallo di riferimento, ad eccezione dei valori correlati alla compromissione renale
36. Qualsiasi malattia acuta o cronica significativa (eccetto insufficienza renale) che è instabile o può interferire con gli obiettivi dello studio

37. Qualsiasi modifica dei regimi posologici stabili, sia da banco che da prescrizione, per condizioni mediche croniche (ad es. diabete, dislipidemia, insufficienza renale) nelle 4 settimane precedenti la somministrazione

    Solo soggetti sani

    Oltre ai criteri di esclusione specificati per "Tutti i partecipanti allo studio" di cui sopra, qualsiasi soggetto sano che soddisfi i seguenti criteri sarà escluso dall'ingresso nello studio:

38. Qualsiasi screening o esame fisico di base, ECG o laboratori al di fuori dell'intervallo normale e ritenuto clinicamente significativo dallo sperimentatore. I risultati ritenuti non clinicamente significativi dallo sperimentatore in consultazione con lo sponsor sono consentiti.
39. Uso di qualsiasi farmaco e/o prodotto su prescrizione entro 14 giorni prima del Check-in (Giorno -1) e durante l'intero studio
40. Storia di insufficienza renale