PK av Pacritinib hos pasienter med mild, moderat, alvorlig nedsatt nyrefunksjon og ESRD sammenlignet med friske personer

Inklusjonskriterier:

Alle studiedeltakere

1. Mannlige og/eller kvinnelige deltakere i alderen 18 til 85 år (inkludert)

2. Mann, ikke-fertil kvinne eller kvinne i fertil alder ved bruk av en medisinsk godkjent prevensjonsmetode

   • Kvinner må være ikke-gravide og ikke-ammende, og kvinner som ikke er i fertil alder må være postmenopausale i minst 1 år eller kirurgisk sterile (f.eks. tubal ligering, hysterektomi) i minst 90 dager, eller samtykke i å bruke prevensjon fra tidspunktet. for å signere det informerte samtykket eller 10 dager før innsjekking (dag -1) til 30 dager etter fullført studie. En av følgende prevensjonsformer må brukes fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke eller 10 dager før innsjekking (dag -1) til 14 dager etter siste doseadministrasjon: ikke-hormonell intrauterin enhet (IUD) med spermicid ; kvinnelig kondom med sæddrepende middel; prevensjonssvamp med sæddrepende middel; intravaginalt system (f.eks. NuvaRing®); diafragma med sæddrepende middel; cervical cap med spermicid; mannlig seksuell partner som godtar å bruke en mannlig kondom med spermicid; steril seksuell partner; eller avholdenhet. Orale, implanterbare, transdermale eller injiserbare prevensjonsmidler kan ikke brukes fra tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket eller 10 dager før innsjekking (dag -1) til 14 dager etter siste doseadministrasjon. For alle kvinner må graviditetstesten være negativ ved screening og innsjekking (dag -1)
   • Menn vil være sterile, eller helt avstå fra samleie, eller godta å bruke, fra innsjekking (dag -1) til 90 dager etter fullført studie/ET, en av følgende godkjente prevensjonsmetoder: mannlig kondom med sæddrepende middel; steril seksuell partner; eller bruk av en kvinnelig seksuell partner av en spiral med sæddrepende middel; et kvinnelig kondom med sæddrepende middel; en prevensjonssvamp med sæddrepende middel; et intravaginalt system; en diafragma med spermicid; en cervical cap med spermicid; eller orale, implanterbare, transdermale eller injiserbare prevensjonsmidler. Deltakerne vil avstå fra sæddonasjon fra innsjekking (dag -1) inntil 90 dager etter fullført studie
3. Kroppsmasseindeks (BMI) 18-33kg/m2 (inklusive) ved screening
4. Negativ test for utvalgte rusmidler (inkludert alkohol) ved screening og ved innsjekking (dag - 1) for gruppe 1-3 og 5. Negativ test for utvalgte rusmidler (inkludert alkohol) kreves kun ved screening i gruppe 4
5. Negativt hepatittpanel (inkludert hepatitt B-overflateantigen [HBsAg] og hepatitt C-virusantistoff [anti HCV]) og negativt antistoff for humant immunsviktvirus (HIV)

6. Kunne kommunisere godt med etterforskeren, forstå og etterleve studiens krav. Forstå og signer det skriftlige informerte samtykket. Juridiske autoriserte representanter er ikke tillatt

   Kun pasienter med nedsatt nyrefunksjon

   I tillegg til inklusjonskriteriene spesifisert for "Alle studiedeltakere" ovenfor, må pasienter med nedsatt nyrefunksjon oppfylle følgende kriterier:

7. Har stabil nyresykdom uten tegn på progressiv nyresykdom (dvs. ingen kjent signifikant endring av eGFR i 12 uker)

   • lett nedsatt nyrefunksjon: eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2
   • moderat nedsatt nyrefunksjon: eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2
   • alvorlig nedsatt nyrefunksjon: CrCl fra eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2
   • ESRD: krever dialyse og har vært på et stabilt dialyseregime i minst 6 måneder

   Nyrefunksjonen vil bli bestemt ut fra screening av serumkreatininverdi ved bruk av MDRD-studieligningen

8. Vitale tegn (etter 5 minutters hvile målt i liggende stilling) innenfor følgende områder som veiledning for etterforskeren:

   • oral kroppstemperatur mellom 35,0-37,8 °C
   • systolisk blodtrykk, 95-180 mm Hg
   • diastolisk blodtrykk, 55-95 mm Hg
   • puls, 50-95 bpm

   Blodtrykk og puls vil bli tatt igjen i stående stilling. Etter 3 minutters stående skal det ikke være mer enn 20 mm Hg fall i systolisk eller 10 mm Hg fall i diastolisk blodtrykk assosiert med symptomatisk postural hypotensjon

   Kun sunne motiver

   I tillegg til inklusjonskriteriene spesifisert for "Alle studiedeltakere" ovenfor, må friske forsøkspersoner oppfylle følgende kriterier:

9. Ingen historie eller klinisk manifestasjon av klinisk signifikant kardiovaskulær, pulmonal, lever, nyre, hematologisk, gastrointestinal (f.eks. cøliaki, magesår, gastroøsofageal refluks, inflammatorisk tarmsykdom), metabolsk, allergisk, dermatologisk, nevrologisk eller psykiatrisk lidelse (som f.eks. bestemt av etterforskeren; appendektomi og kolecystektomi anses ikke for å være klinisk signifikant sykdom)
10. Normal nyrefunksjon, eGFR ≥90 mL/min/1,73m2 (bestemt ved å screene serumkreatinin ved å bruke MDRD-studieligningen)
11. Matchet med alle påmeldte pasienter med nedsatt nyrefunksjon for aldersklasser i 0-25-, 26-50-, 51-75- og 76-100 persentilene av aldersfordelingen
12. Matchet med alle påmeldte pasienter med nedsatt nyrefunksjon for vekt (BMI) klassene i 0-25, 26-50, 51-75 og 76-100 persentilene av BMI-fordelingen
13. Matchet i henhold til kjønnsfordelingen til alle påmeldte pasienter med nedsatt nyrefunksjon

14. Vitale tegn (etter 5 minutters hvile målt i liggende stilling) innenfor følgende områder som veiledning for etterforskeren:

    • oral kroppstemperatur mellom 35,0-37,5 °C
    • systolisk blodtrykk, 90-160 mm Hg
    • diastolisk blodtrykk, 50-100 mm Hg
    • pulsfrekvens, 45-90 bpm

Blodtrykk og puls vil bli tatt igjen i stående stilling. Etter 3 minutters stående skal det ikke være mer enn 20 mm Hg fall i systolisk eller 10 mm Hg fall i diastolisk blodtrykk assosiert med symptomatisk postural hypotensjon

Ekskluderingskriterier:

Alle studiedeltakere

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i eller fortsettelse i studien med mindre sponsorgodkjenning er oppnådd:

1. Gravid eller ammende kvinne
2. Nyretransplantasjon når som helst
3. Levercirrhose eller et positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C antistoff testresultat
4. Anamnese med immunsviktsykdommer, inkludert et positivt testresultat for HIV-antistoff
5. Akutt nyresvikt
6. Anamnese med kronisk eller tilbakevendende urinveisinfeksjon i løpet av de siste 30 dagene
7. Anamnese med bekkenbestråling de siste 30 dagene
8. Alkoholrelatert leversykdom
9. Anamnese med malignitet unntatt følgende: kreft som er fastslått å være helbredet eller i remisjon i ≥5 år, kurativt resekert basalcelle- eller plateepitelhudkreft, livmorhalskreft in situ eller resekerte tykktarmspolypper

10. Noen av følgende innen de siste 6 månedene:

    • hjerteinfarkt (MI) (hvis screening-EKG avslører mønstre i samsvar med en MI og datoen for hendelsen ikke kan bestemmes, kan forsøkspersonen gå inn i studien etter etterforskerens og/eller den lokale medisinske monitorens skjønn, med sponsors tillatelse)
    • koronar bypass-operasjon eller perkutan koronar intervensjon
    • ustabil angina eller hjerneslag
11. Tidligere medisinsk anamnese med klinisk signifikante EKG-avvik, tilstedeværelse av et unormalt EKG (som etter etterforskerens mening er klinisk signifikant), QTcF>450 msek, eller har samtidige tilstander som øker risikoen for QTc-intervallforlengelse (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi [definert] som serumkalium <3,0mEq/L som er vedvarende og motstandsdyktig mot korreksjon], eller familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom)
12. Historie med betydelig overfølsomhet, intoleranse eller allergi mot en hvilken som helst medikamentforbindelse, mat eller annet stoff, med mindre det er godkjent av etterforskeren
13. Eventuelle medisinske eller kirurgiske tilstander som i betydelig grad kan forstyrre gastrointestinal absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av undersøkelsesstoffet. Dette inkluderer enhver historie med en betydelig sykdom i mage-tarmkanalen, bukspyttkjertelen, leveren, nyrene og/eller bloddannende organer. Det inkluderer ikke appendektomi, kolecystektomi, brokkreparasjon eller underliggende nyresykdom eller abnormiteter som oppstår som et direkte resultat av nyresykdom hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller abnormiteter som oppstår som et direkte resultat av nyresykdom
14. Historie om narkotika- eller alkoholmisbruk i løpet av de siste 6 månedene, eller bevis på nylig narkotika- eller alkoholmisbruk som indikert av laboratorieanalyser utført under screening eller baseline-evalueringer
15. Stor bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 6 måneder før innsjekking (dag -1) og under hele studien, definert som urin-kotinin > 150 ng/ml
16. Inntak av alkohol- eller koffeinholdige matvarer og drikkevarer i 72 timer før screening og under hele studien
17. Inntak av mat og drikke som inneholder grapefrukt eller andre potente cytokrom P450 (CYP)3A4-hemmere eller induktorer i 7 dager før innsjekking (dag -1) og under hele studien
18. Deltakelse i enhver annen undersøkelseslegemiddelutprøving der mottak av et undersøkelseslegemiddel skjedde innen 5 halveringstider eller 30 dager før innsjekking (dag -1), avhengig av hva som er lengst, og under hele studien
19. Bruk av orale, implanterbare, injiserbare eller transdermale prevensjonsmidler innen 10 dager før innsjekking (dag -1) eller fra tidspunktet for signering av det informerte samtykket (kun kvinner) til 14 dager etter siste doseadministrasjon
20. Bruk av reseptfrie, reseptfrie medisiner, vitaminer eller mineraler (unntatt som foreskrevet av en lege), innen 14 dager før innsjekking (dag -1) og under hele studien
21. Bruk av fytoterapeutiske/urte-/planteavledede preparater innen 14 dager før innsjekking (dag -1) av og under hele studien
22. Bruk av potente induktorer av CYP3A4 innen 30 dager etter innsjekking (dag -1)
23. Bruk av potente hemmere av CYP3A4 innen 15 dager etter innsjekking (dag -1)
24. Dårlig perifer venøs tilgang
25. Donasjon eller tap av 400 ml eller mer blod eller plasma innen 8 uker før innsjekking (dag -1) og gjennom hele studien
26. Mottak av blodprodukter innen 2 måneder før innsjekking (dag -1)
27. Eventuell diaré eller oppkast i screeningsperioden eller ved innsjekking (dag -1)
28. Enhver akutt eller kronisk tilstand som, etter etterforskerens mening, vil begrense forsøkspersonens evne til å fullføre og/eller delta i denne kliniske studien

29. Enhver av følgende samtidige medisiner innen 30 dager etter innsjekking (dag -1) (med mindre annet er angitt nedenfor):

    • kaliumsparende diuretika f.eks. spironolakton, triamteren, amilorid (innen 14 dager etter innsjekking)
    • klasse Ia, Ib og Ic eller III antiarytmika
    • probenecid
    • enhver medisin som er kontraindisert hos moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon
    • ethvert legemiddel med kjent og hyppig toksisitet for et større organsystem innen 3 måneder etter screening (dvs. cytostatika)

30. Enhver av følgende (gjentatte og bekreftede) laboratorieavvik ved screening eller innsjekking:

    • Klinisk signifikante (som bedømt av etterforskeren i samråd med sponsoren) laboratorieavvik unntatt forhøyet blodureanitrogen (BUN), forhøyet serumkreatinin, hyperglykemi og/eller glykosuri
    • Alaninaminotransferase (ALT)>1,5xULN
    • Aspartataminotransferase (AST)>1,5xULN
    • Totalt bilirubin >1,3x ULN (med mindre det skyldes Gilberts syndrom)
    • Hemoglobin < 8 g/dL

    Laboratorietesting kan gjentas én gang før dosering (for å utelukke eventuelle laboratoriefeil)

31. Planlagt operasjon i studieperioden

32. Subjekter som anses som sårbare i form av fengsling, varetektsfengsling eller forvaring

    Kun pasienter med nedsatt nyrefunksjon

    I tillegg til eksklusjonskriteriene spesifisert for "Alle forsøkspersoner" ovenfor, vil enhver pasient med nedsatt nyrefunksjon som oppfyller følgende kriterier bli ekskludert fra å delta i studien:

33. Enhver tilstand som ville kompromittere pasientens sikkerhet under studiedeltakelse
34. Deltakere i gruppe 1-3: Vanskeligheter med å tømme eller blokkere urinveiene ved innsjekking eller gjennomgår noen form for dialyse (hemodialyse, peritonealdialyse)
35. Fysisk screening eller EKG-funn vurdert av klinisk betydning av etterforskeren, eller en laboratorieevaluering utenfor det normale referanseområdet med unntak av verdier som er relatert til nedsatt nyrefunksjon
36. Enhver betydelig akutt eller kronisk sykdom (unntatt nyresvikt) som er ustabil eller kan forstyrre studiens mål

37. Enhver endring i stabile doseregimer, enten reseptfrie eller reseptbelagte, for kroniske medisinske tilstander (f. diabetes, dyslipidemi, nedsatt nyrefunksjon) innen 4 uker før dosering

    Kun sunne motiver

    I tillegg til eksklusjonskriteriene spesifisert for "Alle studiedeltakere" ovenfor, vil enhver frisk person som oppfyller følgende kriterier bli ekskludert fra deltakelse i studien:

38. Enhver screening eller baseline fysisk undersøkelse, EKG eller laboratorier utenfor normalområdet og anses som klinisk signifikant av etterforskeren. Resultater som ikke anses som klinisk signifikante av etterforskeren i samråd med sponsoren er tillatt.
39. Bruk av reseptbelagte medisiner og/eller produkter innen 14 dager før innsjekking (dag -1) og under hele studien
40. Anamnese med nedsatt nyrefunksjon