Farmacocinética de pacritinib en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave y ESRD en comparación con sujetos sanos

Criterios de inclusión:

Todos los participantes del estudio

1. Participantes masculinos y/o femeninos de 18 a 85 años (inclusive)

2. Hombre, mujer no fértil o mujer en edad fértil que utiliza un método anticonceptivo aprobado médicamente

   • Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando, y las mujeres que no están en edad fértil deben ser posmenopáusicas durante al menos 1 año o estériles quirúrgicamente (por ejemplo, ligadura de trompas, histerectomía) durante al menos 90 días, o estar de acuerdo en usar anticonceptivos desde el momento de firmar el consentimiento informado o 10 días antes del Check-in (Día -1) hasta 30 días después de la finalización del estudio. Se debe utilizar una de las siguientes formas de anticoncepción desde el momento de la firma del consentimiento informado o 10 días antes del Check-in (Día -1) hasta 14 días después de la administración de la dosis final: dispositivo intrauterino (DIU) no hormonal con espermicida ; condón femenino con espermicida; esponja anticonceptiva con espermicida; sistema intravaginal (p. ej., NuvaRing®); diafragma con espermicida; capuchón cervical con espermicida; pareja sexual masculina que acepta usar un condón masculino con espermicida; pareja sexual estéril; o abstinencia. No se pueden usar anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos o inyectables desde el momento de la firma del consentimiento informado o 10 días antes del Check-in (Día -1) hasta 14 días después de la administración de la dosis final. Para todas las mujeres, el resultado de la prueba de embarazo debe ser negativo en la selección y el registro (Día -1)
   • Los hombres serán estériles, o se abstendrán por completo de las relaciones sexuales, o aceptarán usar, desde el Registro (Día -1) hasta 90 días después de la Finalización del estudio/ET, uno de los siguientes métodos anticonceptivos aprobados: condón masculino con espermicida; pareja sexual estéril; o uso por parte de la pareja sexual femenina de un DIU con espermicida; un condón femenino con espermicida; una esponja anticonceptiva con espermicida; un sistema intravaginal; un diafragma con espermicida; un capuchón cervical con espermicida; o anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos o inyectables. Los participantes se abstendrán de donar esperma desde el Check-in (Día -1) hasta 90 días después de la finalización del estudio.
3. Índice de masa corporal (IMC) 18-33 kg/m2 (inclusive) en la selección
4. Prueba negativa para drogas de abuso seleccionadas (incluido el alcohol) en la selección y en el registro (Día - 1) para los grupos 1-3 y 5. Prueba negativa para drogas de abuso seleccionadas (incluido el alcohol) solo se requiere en la selección en el Grupo 4
5. Panel de hepatitis negativo (incluido el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] y el anticuerpo del virus de la hepatitis C [anti HCV]) y pruebas negativas de anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

6. Capaz de comunicarse bien con el investigador, comprender y cumplir con los requisitos del estudio. Comprender y firmar el consentimiento informado por escrito. No se permiten representantes legales autorizados

   Solo pacientes con insuficiencia renal

   Además de los criterios de inclusión especificados anteriormente para "Todos los participantes del estudio", los pacientes con insuficiencia renal deben cumplir los siguientes criterios:

7. Tener enfermedad renal estable sin evidencia de enfermedad renal progresiva (es decir, ningún cambio significativo conocido de eGFR durante 12 semanas)

   • insuficiencia renal leve: eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2
   • insuficiencia renal moderada: eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2
   • insuficiencia renal grave: CrCl de eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2
   • ESRD: requiere diálisis y ha estado en un régimen de diálisis estable durante al menos 6 meses

   La función renal se determinará a partir del valor de creatinina sérica de detección utilizando la ecuación del estudio MDRD

8. Signos vitales (después de 5 minutos de reposo medidos en posición supina) dentro de los siguientes rangos como guía para el investigador:

   • temperatura corporal oral entre 35.0-37.8 ºC
   • presión arterial sistólica, 95-180 mm Hg
   • presión arterial diastólica, 55-95 mm Hg
   • frecuencia del pulso, 50-95 lpm

   La presión arterial y el pulso se tomarán nuevamente en una posición de pie. Después de 3 minutos de pie, no debe haber una caída de más de 20 mm Hg en la presión arterial sistólica o una caída de 10 mm Hg en la diastólica asociada con hipotensión postural sintomática.

   Solo sujetos sanos

   Además de los criterios de inclusión especificados anteriormente para "Todos los participantes del estudio", los sujetos sanos deben cumplir los siguientes criterios:

9. Sin antecedentes o manifestaciones clínicas de trastornos cardiovasculares, pulmonares, hepáticos, renales, hematológicos, gastrointestinales (p. ej., enfermedad celíaca, úlcera péptica, reflujo gastroesofágico, enfermedad inflamatoria intestinal), metabólicos, alérgicos, dermatológicos, neurológicos o psiquiátricos (como determinada por el investigador; la apendicectomía y la colecistectomía no se consideran enfermedades clínicamente significativas)
10. Función renal normal, eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2 (determinado por Cribado de creatinina sérica utilizando la ecuación del estudio MDRD)
11. Emparejado con todos los pacientes inscritos con insuficiencia renal para clases de edad en los percentiles 0-25, 26-50, 51-75 y 76-100 de distribución de edad
12. Emparejado con todos los pacientes inscritos con insuficiencia renal para las clases de peso (IMC) en los percentiles 0-25, 26-50, 51-75 y 76-100 de la distribución del IMC
13. Emparejado según la distribución por sexo de todos los pacientes incluidos con insuficiencia renal

14. Signos vitales (después de 5 minutos de reposo medidos en posición supina) dentro de los siguientes rangos como guía para el investigador:

    • temperatura corporal oral entre 35,0-37,5 °C
    • presión arterial sistólica, 90-160 mm Hg
    • presión arterial diastólica, 50-100 mm Hg
    • frecuencia del pulso, 45-90 lpm

La presión arterial y el pulso se tomarán nuevamente en una posición de pie. Después de 3 minutos de pie, no debe haber una caída de más de 20 mm Hg en la presión arterial sistólica o una caída de 10 mm Hg en la diastólica asociada con hipotensión postural sintomática.

Criterio de exclusión:

Todos los participantes del estudio

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la entrada o continuación en el estudio a menos que obtengan la aprobación del patrocinador:

1. Hembra gestante o lactante
2. Trasplante renal en cualquier momento
3. Cirrosis hepática o antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo o resultado de prueba de anticuerpos de hepatitis C
4. Antecedentes de enfermedades de inmunodeficiencia, incluido un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el VIH.
5. Fallo renal agudo
6. Antecedentes de infección urinaria crónica o recurrente activa en los últimos 30 días
7. Antecedentes de irradiación pélvica en los últimos 30 días
8. Enfermedad hepática relacionada con el alcohol
9. Antecedentes de malignidad, excepto los siguientes: cánceres que se determinaron curados o en remisión durante ≥5 años, cánceres de piel de células basales o de células escamosas resecados de forma curativa, cáncer de cuello uterino in situ o pólipos colónicos resecados

10. Cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses:

    • infarto de miocardio (IM) (si el ECG de detección revela patrones compatibles con un IM y no se puede determinar la fecha del evento, entonces el sujeto puede ingresar al estudio a discreción del investigador y/o el monitor médico local, con el permiso del patrocinador)
    • cirugía de bypass de arteria coronaria o intervención coronaria percutánea
    • angina inestable o accidente cerebrovascular
11. Antecedentes médicos de anomalías en el ECG clínicamente significativas, presencia de un ECG anormal (que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo), QTcF>450 ms, o condiciones concomitantes que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia [definida como potasio sérico <3,0 mEq/l que es persistente y refractario a la corrección], o antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo)
12. Antecedentes de hipersensibilidad, intolerancia o alergia significativas a cualquier compuesto farmacológico, alimento u otra sustancia, a menos que lo apruebe el investigador.
13. Cualquier condición médica o quirúrgica que pueda interferir significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción gastrointestinal del fármaco en investigación. Esto incluye cualquier antecedente de una enfermedad significativa del tracto gastrointestinal, páncreas, hígado, riñones y/u órganos formadores de sangre. No incluye apendicectomía, colecistectomía, reparación de hernia o enfermedad renal subyacente o anormalidades que ocurren como resultado directo de la enfermedad renal en los pacientes con insuficiencia renal o anormalidades que ocurren como resultado directo de la enfermedad renal.
14. Historial de abuso de drogas o alcohol en los últimos 6 meses, o evidencia de abuso reciente de drogas o alcohol según lo indiquen los análisis de laboratorio realizados durante las evaluaciones de detección o de referencia
15. Uso intensivo de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 6 meses anteriores al Check-in (Día -1) y durante todo el estudio, definido como cotinina urinaria > 150 ng/mL
16. Consumo de alimentos y bebidas que contengan alcohol o cafeína durante las 72 horas previas a la selección y durante todo el estudio
17. Consumo de alimentos y bebidas que contienen toronja u otros inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 durante los 7 días previos al Check-in (Día -1) y durante todo el estudio
18. Participación en cualquier otro ensayo de fármaco en estudio en investigación en el que se haya recibido un fármaco en estudio en investigación dentro de las 5 semividas o 30 días antes del Check-in (Día -1), lo que sea más largo, y durante todo el estudio
19. Uso de anticonceptivos orales, implantables, inyectables o transdérmicos dentro de los 10 días anteriores al Check-in (Día -1) o desde el momento de la firma del consentimiento informado (solo mujeres) hasta 14 días después de la administración de la dosis final
20. Uso de cualquier medicamento de venta libre, sin receta, vitaminas o minerales (excepto los recetados por un médico), dentro de los 14 días anteriores al Check-in (Día -1) y durante todo el estudio
21. Uso de preparaciones fitoterapéuticas/herbales/derivadas de plantas dentro de los 14 días anteriores al Check-in (Día -1) y durante todo el estudio
22. Uso de inductores potentes de CYP3A4 dentro de los 30 días posteriores al Check-in (Día -1)
23. Uso de inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de los 15 días posteriores al Check-in (Día -1)
24. Mal acceso venoso periférico
25. Donación o pérdida de 400 ml o más de sangre o plasma dentro de las 8 semanas anteriores al Check-in (Día -1) y durante todo el estudio
26. Recepción de hemoderivados en los 2 meses anteriores al Check-in (Día -1)
27. Cualquier diarrea o vómito durante el período de selección o en el registro (Día -1)
28. Cualquier condición aguda o crónica que, en opinión del Investigador, limitaría la capacidad del sujeto para completar y/o participar en este estudio clínico.

29. Cualquiera de los siguientes medicamentos concomitantes dentro de los 30 días del Check-in (Día -1) (a menos que se indique lo contrario a continuación):

    • diuréticos ahorradores de potasio, p. espironolactona, triamtereno, amilorida (dentro de los 14 días posteriores al check-in)
    • antiarrítmicos de clase Ia, Ib e Ic o III
    • probenecid
    • cualquier medicamento que esté contraindicado en la población con insuficiencia renal moderada o grave
    • cualquier fármaco con una toxicidad conocida y frecuente en un sistema de órganos principal dentro de los 3 meses posteriores a la selección (es decir, fármacos citostáticos)

30. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio (repetidas y confirmadas) en la selección o el registro:

    • Anomalías de laboratorio clínicamente significativas (según lo juzgado por el investigador en consulta con el patrocinador), excepto nitrógeno ureico en sangre elevado (BUN), creatinina sérica elevada, hiperglucemia y/o glucosuria
    • Alanina aminotransferasa (ALT) >1,5xULN
    • Aspartato aminotransferasa (AST)>1.5xULN
    • Bilirrubina total >1,3x ULN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert)
    • Hemoglobina < 8 g/dL

    Las pruebas de laboratorio pueden repetirse una vez antes de la dosificación (para descartar cualquier posible error de laboratorio)

31. Cirugía planificada durante el período de estudio

32. Sujetos que se consideran vulnerables por medio de prisión, prisión preventiva o detención

    Solo pacientes con insuficiencia renal

    Además de los criterios de exclusión especificados anteriormente para "Todos los sujetos", cualquier paciente con insuficiencia renal que cumpla con los siguientes criterios será excluido de participar en el estudio:

33. Cualquier condición que pueda comprometer la seguridad de los pacientes durante la participación en el estudio
34. Participantes en los Grupos 1-3: Dificultad para orinar u obstrucción del tracto urinario en el Check-in o sometidos a cualquier método de diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal)
35. Examen físico de detección o hallazgo de ECG considerado de importancia clínica por el investigador, o una evaluación de laboratorio fuera del rango de referencia normal con la excepción de los valores que están relacionados con insuficiencia renal
36. Cualquier enfermedad aguda o crónica significativa (excepto insuficiencia renal) que sea inestable o pueda interferir con los objetivos del estudio

37. Cualquier cambio en los regímenes de dosis estables, ya sea de venta libre o con receta, para afecciones médicas crónicas (p. diabetes, dislipidemia, insuficiencia renal) dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación

    Solo sujetos sanos

    Además de los criterios de exclusión especificados anteriormente para "Todos los participantes del estudio", cualquier sujeto sano que cumpla con los siguientes criterios será excluido de participar en el estudio:

38. Cualquier examen físico de detección o de referencia, electrocardiograma o laboratorio fuera del rango normal y considerado clínicamente significativo por el investigador. Los resultados considerados no significativos clínicamente por el Investigador en consulta con el Patrocinador están permitidos.
39. Uso de cualquier medicamento y/o producto recetado dentro de los 14 días anteriores al Check-in (Día -1) y durante todo el estudio
40. Antecedentes de insuficiencia renal