FK pakritinibu u pacientů s mírným, středním, těžkým poškozením ledvin a ESRD ve srovnání se zdravými subjekty

Kritéria pro zařazení:

Všichni účastníci studie

1. Účastníci – muži a/nebo ženy ve věku 18 až 85 let (včetně)

2. Muž, neplodná žena nebo žena ve fertilním věku používající lékařsky schválenou metodu kontroly porodnosti

   • Ženy musí být netěhotné a nekojící a ženy, které nejsou v plodném věku, musí být po menopauze alespoň 1 rok nebo chirurgicky sterilní (např. podvázání vejcovodů, hysterektomie) po dobu alespoň 90 dnů, nebo souhlasit s používáním antikoncepce od té doby. podpisu informovaného souhlasu nebo 10 dnů před přihlášením (den -1) do 30 dnů po ukončení studie. Od podpisu informovaného souhlasu nebo 10 dní před nástupem (den -1) do 14 dnů po podání poslední dávky je nutné používat jednu z následujících forem antikoncepce: nehormonální nitroděložní tělísko (IUD) se spermicidem ; ženský kondom se spermicidem; antikoncepční houba se spermicidem; intravaginální systém (např. NuvaRing®); bránice se spermicidem; cervikální čepice se spermicidem; mužský sexuální partner, který souhlasí s použitím mužského kondomu se spermicidem; sterilní sexuální partner; nebo abstinence. Orální, implantabilní, transdermální nebo injekční antikoncepce se nesmí používat od okamžiku podpisu informovaného souhlasu nebo 10 dní před nástupem (den -1) do 14 dnů po podání poslední dávky. U všech žen musí být výsledek těhotenského testu negativní při screeningu a kontrole (den -1)
   • Muži budou sterilní nebo se zcela zdrží pohlavního styku nebo budou souhlasit s používáním jedné z následujících schválených metod antikoncepce od přihlášení (den -1) do 90 dnů po ukončení studie/ET: mužský kondom se spermicidem; sterilní sexuální partner; nebo použití nitroděložního tělíska se spermicidem sexuální partnerkou; ženský kondom se spermicidem; antikoncepční houba se spermicidem; intravaginální systém; diafragma se spermicidem; cervikální čepice se spermicidem; nebo orální, implantabilní, transdermální nebo injekční antikoncepční prostředky. Účastníci se zdrží darování spermatu od přihlášení (den -1) do 90 dnů po dokončení studie
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18-33 kg/m2 (včetně) při screeningu
4. Negativní test na vybrané návykové látky (včetně alkoholu) při screeningu a při nástupu (den - 1) pro skupiny 1-3 a 5. Negativní test na vybrané návykové látky (včetně alkoholu) je vyžadován pouze při screeningu ve skupině 4
5. Negativní panel hepatitidy (včetně povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg] a protilátky proti viru hepatitidy C [anti HCV]) a negativní testy protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV)

6. Schopnost dobře komunikovat se zkoušejícím, porozumět požadavkům studie a vyhovět jim. Pochopte a podepište písemný informovaný souhlas. Zákonní zmocnění zástupci nejsou povoleni

   Pouze pacienti s poruchou funkce ledvin

   Kromě kritérií pro zařazení uvedených výše pro „Všechny účastníky studie“ musí pacienti s poruchou funkce ledvin splňovat následující kritéria:

7. Máte stabilní onemocnění ledvin bez známek progresivního onemocnění ledvin (tj. žádná známá významná změna eGFR po dobu 12 týdnů)

   • mírné poškození ledvin: eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2
   • středně těžké poškození ledvin: eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2
   • těžké poškození ledvin: CrCl od eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2
   • ESRD: vyžadující dialýzu a byli na stabilním dialyzačním režimu po dobu nejméně 6 měsíců

   Renální funkce se určí ze screeningové hodnoty sérového kreatininu pomocí rovnice studie MDRD

8. Vitální funkce (po 5 minutách odpočinku měřeno v poloze na zádech) v následujících rozmezích jako vodítko pro zkoušejícího:

   • tělesná teplota v ústech mezi 35,0-37,8 °C
   • systolický krevní tlak, 95-180 mm Hg
   • diastolický krevní tlak, 55-95 mm Hg
   • tepová frekvence, 50-95 tepů/min

   Krevní tlak a puls budou opět měřeny ve stoje. Po 3 minutách stání nesmí dojít k poklesu systolického krevního tlaku o více než 20 mm Hg nebo k poklesu diastolického krevního tlaku o 10 mm Hg spojenému se symptomatickou posturální hypotenzí.

   Pouze zdravé subjekty

   Kromě kritérií pro zařazení uvedených výše pro „Všechny účastníky studie“ musí zdraví jedinci splňovat následující kritéria:

9. Žádná anamnéza nebo klinická manifestace klinicky významných kardiovaskulárních, plicních, jaterních, ledvinových, hematologických, gastrointestinálních (např. celiakie, peptický vřed, gastroezofageální reflux, zánětlivé onemocnění střev), metabolických, alergických, dermatologických, neurologických nebo psychiatrických poruch (např. určuje zkoušející, apendektomie a cholecystektomie nejsou považovány za klinicky významné onemocnění)
10. Normální funkce ledvin, eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2 (stanoveno screeningem sérového kreatininu pomocí rovnice studie MDRD)
11. Porovnáno se všemi zařazenými pacienty s poruchou funkce ledvin pro věkové třídy 0-25, 26-50, 51-75 a 76-100 percentilů věkové distribuce
12. Shoduje se se všemi zařazenými pacienty s poruchou funkce ledvin pro hmotnostní (BMI) třídy v 0-25, 26-50, 51-75 a 76-100 percentilech distribuce BMI
13. Shodováno podle rozdělení pohlaví všech zařazených pacientů s poruchou funkce ledvin

14. Vitální funkce (po 5 minutách odpočinku měřeno v poloze na zádech) v následujících rozmezích jako vodítko pro zkoušejícího:

    • orální tělesná teplota mezi 35,0-37,5 °C
    • systolický krevní tlak, 90-160 mm Hg
    • diastolický krevní tlak, 50-100 mm Hg
    • tepová frekvence, 45-90 tepů/min

Krevní tlak a puls budou opět měřeny ve stoje. Po 3 minutách stání nesmí dojít k poklesu systolického krevního tlaku o více než 20 mm Hg nebo k poklesu diastolického krevního tlaku o 10 mm Hg spojenému se symptomatickou posturální hypotenzí.

Kritéria vyloučení:

Všichni účastníci studie

Účastníci splňující kterékoli z následujících kritérií budou vyloučeni ze vstupu do studie nebo z pokračování ve studii, pokud nezíská souhlas sponzora:

1. Těhotná nebo kojící samice
2. Transplantace ledvin kdykoli
3. jaterní cirhóza nebo pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo na protilátky proti hepatitidě C
4. Imunodeficitní onemocnění v anamnéze, včetně pozitivního výsledku testu na protilátky HIV
5. Akutní selhání ledvin
6. Anamnéza chronické nebo rekurentní infekce močových cest aktivní během posledních 30 dnů
7. Historie ozáření pánve během posledních 30 dnů
8. Jaterní onemocnění související s alkoholem
9. Zhoubné bujení v anamnéze kromě následujících: rakoviny určené k vyléčení nebo remisi po dobu ≥ 5 let, kurativní resekované bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, rakovina děložního čípku in situ nebo resekované polypy tlustého střeva

10. Některá z následujících událostí za posledních 6 měsíců:

    • infarkt myokardu (IM) (pokud screeningové EKG odhalí vzory odpovídající infarktu myokardu a datum události nelze určit, může subjekt vstoupit do studie podle uvážení zkoušejícího a/nebo místního lékaře se souhlasem sponzora)
    • bypass koronární tepny nebo perkutánní koronární intervence
    • nestabilní angina pectoris nebo mrtvice
11. Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG, přítomnost abnormálního EKG (která je podle názoru zkoušejícího klinicky významná), QTcF > 450 ms nebo souběžné stavy, které zvyšují riziko prodloužení QTc intervalu (např. srdeční selhání, hypokalémie [definováno jako sérový draslík <3,0 mEq/l, který je perzistentní a odolný vůči korekci] nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)
12. Anamnéza významné přecitlivělosti, intolerance nebo alergie na jakoukoli léčivou sloučeninu, potravinu nebo jinou látku, pokud to neschválí zkoušející
13. Jakékoli lékařské nebo chirurgické stavy, které by mohly významně interferovat s gastrointestinální absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním hodnoceného léčiva. To zahrnuje jakoukoli anamnézu významného onemocnění gastrointestinálního traktu, slinivky břišní, jater, ledvin a/nebo krvetvorných orgánů. Nezahrnuje apendektomii, cholecystektomii, opravu kýly nebo základní onemocnění ledvin nebo abnormality, které se vyskytují jako přímý důsledek onemocnění ledvin u pacientů s poruchou funkce ledvin, nebo abnormality, které se vyskytují jako přímý důsledek onemocnění ledvin.
14. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během posledních 6 měsíců nebo důkazy o nedávném zneužívání drog nebo alkoholu, jak ukazují laboratorní testy provedené během screeningu nebo základního hodnocení
15. Silné užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců před check-inem (den -1) a během celé studie, definované jako kotinin v moči > 150 ng/ml
16. Konzumace potravin a nápojů obsahujících alkohol nebo kofein po dobu 72 hodin před screeningem a během celé studie
17. Konzumace potravin a nápojů obsahujících grapefruity nebo jiných silných inhibitorů nebo induktorů cytochromu P450 (CYP)3A4 po dobu 7 dnů před check-inem (den -1) a během celé studie
18. Účast v jakékoli jiné studii hodnoceného léku, ve které došlo k přijetí zkoumaného léku během 5 poločasů nebo 30 dnů před check-inem (den -1), podle toho, co je delší, a během celé studie
19. Užívání perorální, implantabilní, injekční nebo transdermální antikoncepce během 10 dnů před nástupem na pobyt (den -1) nebo od okamžiku podpisu informovaného souhlasu (pouze ženy) do 14 dnů po podání poslední dávky
20. Užívání jakýchkoli volně prodejných léků, vitamínů nebo minerálů (kromě případů předepsaných lékařem) během 14 dnů před check-inem (den -1) a během celé studie
21. Použití fytoterapeutických/bylinných/rostlinných přípravků během 14 dnů před nástupem (den -1) a během celé studie
22. Použití silných induktorů CYP3A4 do 30 dnů od přihlášení (den -1)
23. Použití silných inhibitorů CYP3A4 do 15 dnů od příjezdu (den -1)
24. Špatný periferní žilní přístup
25. Darování nebo ztráta 400 ml nebo více krve nebo plazmy během 8 týdnů před check-inem (den -1) a během celé studie
26. Příjem krevních produktů do 2 měsíců před check-inem (den -1)
27. Jakýkoli průjem nebo zvracení během období screeningu nebo při check-inu (den -1)
28. Jakýkoli akutní nebo chronický stav, který by podle názoru zkoušejícího omezoval schopnost subjektu dokončit tuto klinickou studii a/nebo se jí zúčastnit

29. Jakékoli z následujících souběžných léků do 30 dnů od příjezdu (den -1) (pokud není níže uvedeno jinak):

    • draslík šetřící diuretika, např. spironolakton, triamteren, amilorid (do 14 dnů od přihlášení)
    • antiarytmika třídy Ia, Ib a Ic nebo III
    • probenecid
    • jakýkoli lék, který je kontraindikován u středně těžké nebo těžké populace s poruchou funkce ledvin
    • jakýkoli lék se známou a častou toxicitou pro hlavní orgánový systém do 3 měsíců od screeningu (tj.

30. Jakákoli z následujících (opakovaných a potvrzených) laboratorních abnormalit při screeningu nebo check-inu:

    • Klinicky významné (jak posoudil zkoušející po konzultaci se sponzorem) laboratorní abnormality kromě zvýšeného dusíku močoviny v krvi (BUN), zvýšeného sérového kreatininu, hyperglykémie a/nebo glykosurie
    • Alaninaminotransferáza (ALT)>1,5xULN
    • Aspartátaminotransferáza (AST)>1,5xULN
    • Celkový bilirubin >1,3x ULN (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem)
    • Hemoglobin < 8 g/dl

    Laboratorní vyšetření lze před podáním dávky jednou zopakovat (k vyloučení případné laboratorní chyby)

31. Plánovaná operace během studijního období

32. Subjekty, které jsou považovány za zranitelné formou uvěznění, vazby nebo detence

    Pouze pacienti s poruchou funkce ledvin

    Kromě vylučovacích kritérií uvedených pro „Všechny subjekty“ výše bude ze studie vyloučen každý pacient s poruchou funkce ledvin, který splňuje následující kritéria:

33. Jakýkoli stav, který by ohrozil bezpečnost pacientů během účasti ve studii
34. Účastníci ve skupinách 1-3: Potíže s vyprazdňováním nebo obstrukce močových cest při check-inu nebo při jakémkoli způsobu dialýzy (hemodialýza, peritoneální dialýza)
35. Screeningové fyzikální vyšetření nebo nález EKG, který zkoušející považuje za klinicky významný, nebo laboratorní hodnocení mimo normální referenční rozmezí s výjimkou hodnot, které souvisí s poruchou funkce ledvin
36. Jakékoli významné akutní nebo chronické onemocnění (kromě poškození ledvin), které je nestabilní nebo může narušovat cíle studie

37. Jakákoli změna stabilních dávkovacích režimů, ať už volně prodejných nebo na předpis, pro chronické zdravotní stavy (např. diabetes, dyslipidémie, poškození ledvin) během 4 týdnů před podáním dávky

    Pouze zdravé subjekty

    Kromě kritérií vyloučení uvedených pro „Všechny účastníky studie“ výše bude ze vstupu do studie vyloučen každý zdravý subjekt, který splňuje následující kritéria:

38. Jakékoli screeningové nebo základní fyzikální vyšetření, EKG nebo laboratoře mimo normální rozmezí a považované zkoušejícím za klinicky významné. Výsledky, které zkoušející po konzultaci se sponzorem nepovažuje za klinicky významné, jsou přípustné.
39. Užívání jakýchkoli léků a/nebo produktů na předpis během 14 dnů před check-inem (den -1) a během celé studie
40. Poškození ledvin v anamnéze