PK av Pacritinib hos patienter med mild, måttlig, gravt nedsatt njurfunktion och ESRD jämfört med friska försökspersoner

Inklusionskriterier:

Alla studiedeltagare

1. Manliga och/eller kvinnliga deltagare i åldern 18 till 85 år (inklusive)

2. Man, icke-fertil kvinna eller kvinna i fertil ålder med hjälp av en medicinskt godkänd preventivmetod

   • Kvinnor måste vara icke-gravida och icke ammande, och kvinnor som inte är i fertil ålder måste vara postmenopausala i minst 1 år eller kirurgiskt sterila (t.ex. tubal ligering, hysterektomi) i minst 90 dagar, eller samtycka till att använda preventivmedel från tidpunkten undertecknande av det informerade samtycket eller 10 dagar före incheckning (dag -1) till 30 dagar efter avslutad studie. En av följande former av preventivmedel måste användas från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket eller 10 dagar före incheckning (dag -1) till 14 dagar efter den slutliga dosen: icke-hormonell intrauterin enhet (IUD) med spermiedödande medel ; kvinnlig kondom med spermiedödande medel; preventivsvamp med spermiedödande medel; intravaginalt system (t.ex. NuvaRing®); diafragma med spermiedödande medel; cervikal mössa med spermiedödande medel; manlig sexuell partner som går med på att använda en manlig kondom med spermiedödande medel; steril sexuell partner; eller abstinens. Orala, implanterbara, transdermala eller injicerbara preventivmedel får inte användas från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket eller 10 dagar före incheckning (dag -1) till 14 dagar efter den sista dosen. För alla kvinnor måste resultatet av graviditetstestet vara negativt vid screening och incheckning (dag -1)
   • Hanar kommer att vara sterila, eller helt avstå från samlag, eller samtycker till att använda, från incheckning (dag -1) till 90 dagar efter avslutad studie/ET, en av följande godkända preventivmetoder: manlig kondom med spermiedödande medel; steril sexuell partner; eller användning av en kvinnlig sexpartner av en spiral med spermiedödande medel; en kvinnlig kondom med spermiedödande medel; en preventivsvamp med spermiedödande medel; ett intravaginalt system; ett diafragma med spermiedödande medel; en cervikal mössa med spermiedödande medel; eller orala, implanterbara, transdermala eller injicerbara preventivmedel. Deltagarna kommer att avstå från spermiedonation från incheckning (dag -1) fram till 90 dagar efter studiens slutförande
3. Body mass index (BMI) 18-33 kg/m2 (inklusive) vid screening
4. Negativt test för utvalda droger (inklusive alkohol) vid screening och vid incheckning (dag - 1) för grupp 1-3 och 5. Negativt test för utvalda droger (inklusive alkohol) krävs endast vid screening i grupp 4
5. Negativ hepatitpanel (inklusive hepatit B-ytantigen [HBsAg] och hepatit C-virusantikropp [anti HCV]) och negativa antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV)

6. Kunna kommunicera väl med utredaren, förstå och följa studiens krav. Förstå och underteckna det skriftliga informerade samtycket. Juridiska auktoriserade representanter är inte tillåtna

   Endast patienter med nedsatt njurfunktion

   Utöver inklusionskriterierna som anges för "Alla studiedeltagare" ovan måste patienter med nedsatt njurfunktion uppfylla följande kriterier:

7. Har stabil njursjukdom utan tecken på progressiv njursjukdom (dvs. ingen känd signifikant förändring av eGFR under 12 veckor)

   • lätt nedsatt njurfunktion: eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2
   • måttligt nedsatt njurfunktion: eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2
   • gravt nedsatt njurfunktion: CrCl från eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2
   • ESRD: kräver dialys och har varit på en stabil dialysregim i minst 6 månader

   Njurfunktionen kommer att bestämmas från screening av serumkreatininvärde med hjälp av MDRD-studieekvationen

8. Vitala tecken (efter 5 minuters vila mätt i ryggläge) inom följande intervall som vägledning för utredaren:

   • oral kroppstemperatur mellan 35,0-37,8 °C
   • systoliskt blodtryck, 95-180 mm Hg
   • diastoliskt blodtryck, 55-95 mm Hg
   • pulsfrekvens, 50-95 slag/min

   Blodtryck och puls tas igen i stående position. Efter 3 minuters stående får det inte finnas mer än ett 20 mm Hg fall i systoliskt eller 10 mm Hg fall i diastoliskt blodtryck i samband med symptomatisk postural hypotension

   Endast friska ämnen

   Utöver inklusionskriterierna som anges för "Alla studiedeltagare" ovan måste friska försökspersoner uppfylla följande kriterier:

9. Ingen historia eller kliniska manifestationer av kliniskt signifikanta kardiovaskulära, pulmonella, lever-, njur-, hematologiska, gastrointestinala (t.ex. celiaki, magsår, gastro-esofageal reflux, inflammatorisk tarmsjukdom), metabolisk, allergisk, dermatologisk, neurologisk eller psykiatrisk störning (som bestäms av utredaren; blindtarmsoperation och kolecystektomi anses inte vara kliniskt signifikant sjukdom)
10. Normal njurfunktion, eGFR ≥90 mL/min/1,73m2 (bestäms genom screening av serumkreatinin med MDRD-studieekvationen)
11. Matchat med alla inskrivna patienter med nedsatt njurfunktion för åldersklasserna i 0-25-, 26-50-, 51-75- och 76-100-percentilerna av åldersfördelning
12. Matchat med alla inkluderade patienter med nedsatt njurfunktion för viktklasser (BMI) i 0-25, 26-50, 51-75 och 76-100 percentilerna av BMI-fördelning
13. Matchade enligt könsfördelningen för alla inskrivna patienter med nedsatt njurfunktion

14. Vitala tecken (efter 5 minuters vila mätt i ryggläge) inom följande intervall som vägledning för utredaren:

    • oral kroppstemperatur mellan 35,0-37,5 °C
    • systoliskt blodtryck, 90-160 mm Hg
    • diastoliskt blodtryck, 50-100 mm Hg
    • pulsfrekvens, 45-90 slag/min

Blodtryck och puls tas igen i stående position. Efter 3 minuters stående får det inte finnas mer än ett 20 mm Hg fall i systoliskt eller 10 mm Hg fall i diastoliskt blodtryck i samband med symptomatisk postural hypotension

Exklusions kriterier:

Alla studiedeltagare

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i eller fortsätta i studien om inte sponsorgodkännande erhålls:

1. Dräktig eller ammande hona
2. Njurtransplantation när som helst
3. Levercirros eller ett positivt Hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller Hepatit C-antikroppstestresultat
4. Historik om immunbristsjukdomar, inklusive ett positivt resultat av HIV-antikroppstest
5. Akut njursvikt
6. Historik med kronisk eller återkommande urinvägsinfektion aktiv under de senaste 30 dagarna
7. Historik av bäckenbestrålning under de senaste 30 dagarna
8. Alkoholrelaterad leversjukdom
9. Historik av malignitet utom följande: cancer som fastställts vara botade eller i remission i ≥5 år, kurativt resekerade hudcancer i basalceller eller skivepitelceller, livmoderhalscancer in situ eller resekerade kolonpolyper

10. Något av följande under de senaste 6 månaderna:

    • hjärtinfarkt (MI) (om screening-EKG:t avslöjar mönster som överensstämmer med ett hjärtinfarkt och datumet för händelsen inte kan fastställas, kan försökspersonen gå in i studien efter utredarens och/eller den lokala medicinska övervakarens beslut, med sponsorns tillstånd)
    • kranskärlsbypassoperation eller perkutan kranskärlsintervention
    • instabil angina eller stroke
11. Tidigare medicinsk historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser, förekomst av ett onormalt EKG (som enligt utredarens åsikt är kliniskt signifikant), QTcF>450 msek eller har samtidiga tillstånd som ökar risken för förlängning av QTc-intervallet (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi [definierad] som serumkalium <3,0mEq/L som är ihållande och motståndskraftig mot korrigering], eller familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom)
12. Historik med betydande överkänslighet, intolerans eller allergi mot någon läkemedelsförening, mat eller annan substans, om inte godkänts av utredaren
13. Alla medicinska eller kirurgiska tillstånd som avsevärt kan störa den gastrointestinala absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndringen av det prövningsläkemedlet. Detta inkluderar någon historia av en betydande sjukdom i mag-tarmkanalen, bukspottkörteln, levern, njurarna och/eller blodbildande organ. Det inkluderar inte appendektomi, kolecystektomi, bråckreparation eller underliggande njursjukdom eller abnormiteter som uppstår som ett direkt resultat av njursjukdom hos patienter med nedsatt njurfunktion eller avvikelser som uppstår som ett direkt resultat av njursjukdom
14. Historik av drog- eller alkoholmissbruk under de senaste 6 månaderna, eller bevis på nyligen drog- eller alkoholmissbruk enligt laboratorieanalyser utförda under screening eller baslinjeutvärderingar
15. Tung användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 6 månader före incheckning (dag -1) och under hela studien, definierat som urinkotinin > 150 ng/ml
16. Konsumtion av alkohol- eller koffeinhaltiga livsmedel och drycker i 72 timmar före screening och under hela studien
17. Konsumtion av grapefruktinnehållande livsmedel och drycker eller andra potenta cytokrom P450 (CYP)3A4-hämmare eller inducerare under 7 dagar före incheckning (dag -1) och under hela studien
18. Deltagande i någon annan prövningsläkemedelsprövning där mottagandet av ett prövningsläkemedel skedde inom 5 halveringstider eller 30 dagar före incheckning (dag -1), beroende på vilket som är längst, och under hela studien
19. Användning av orala, implanterbara, injicerbara eller transdermala preventivmedel inom 10 dagar före incheckning (dag -1) eller från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket (endast kvinnor) till 14 dagar efter den slutliga dosen.
20. Användning av receptfria, receptfria läkemedel, vitaminer eller mineraler (förutom vad som ordinerats av en läkare), inom 14 dagar före incheckning (dag -1) och under hela studien
21. Användning av fytoterapeutiska/örtbaserade/växtbaserade preparat inom 14 dagar före incheckning (dag -1) av och under hela studien
22. Användning av potenta inducerare av CYP3A4 inom 30 dagar efter incheckning (dag -1)
23. Användning av potenta hämmare av CYP3A4 inom 15 dagar efter incheckning (dag -1)
24. Dålig perifer venös åtkomst
25. Donation eller förlust av 400 ml eller mer av blod eller plasma inom 8 veckor före incheckning (dag -1) och genom hela studien
26. Mottagande av blodprodukter inom 2 månader före incheckning (dag -1)
27. Eventuell diarré eller kräkningar under screeningsperioden eller vid incheckning (dag -1)
28. Varje akut eller kroniskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle begränsa försökspersonens förmåga att slutföra och/eller delta i denna kliniska studie

29. Någon av följande samtidiga mediciner inom 30 dagar efter incheckning (dag -1) (om inget annat anges nedan):

    • kaliumsparande diuretika t.ex. spironolakton, triamteren, amilorid (inom 14 dagar efter incheckning)
    • klass Ia, Ib och Ic eller III antiarytmika
    • probenecid
    • någon medicin som är kontraindicerad hos måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion
    • alla läkemedel med känd och frekvent toxicitet för ett större organsystem inom 3 månader efter screening (d.v.s. cytostatika)

30. Någon av följande (upprepade och bekräftade) laboratorieavvikelser vid screening eller incheckning:

    • Kliniskt signifikanta (som bedömts av utredaren i samråd med sponsorn) laboratorieavvikelser förutom förhöjt blodureakväve (BUN), förhöjt serumkreatinin, hyperglykemi och/eller glykosuri
    • Alaninaminotransferas (ALT)>1,5xULN
    • Aspartataminotransferas (AST) >1,5xULN
    • Totalt bilirubin >1,3x ULN (såvida det inte beror på Gilberts syndrom)
    • Hemoglobin < 8 g/dL

    Laboratorietester kan upprepas en gång före dosering (för att utesluta eventuella laboratoriefel)

31. Planerad operation under studietiden

32. Försökspersoner som bedöms vara utsatta i form av fängelse, häktning eller frihetsberövande

    Endast patienter med nedsatt njurfunktion

    Utöver uteslutningskriterierna som specificeras för "Alla försökspersoner" ovan, kommer alla patienter med nedsatt njurfunktion som uppfyller följande kriterier att uteslutas från att delta i studien:

33. Alla tillstånd som skulle äventyra patienternas säkerhet under studiedeltagandet
34. Deltagare i grupp 1-3: Svårighet att tömma eller obstruktion i urinvägarna vid incheckning eller genomgår någon form av dialys (hemodialys, peritonealdialys)
35. Screening av fysisk undersökning eller EKG-fynd som utredaren anser vara av klinisk betydelse, eller en laboratorieutvärdering utanför det normala referensintervallet med undantag för värden som är relaterade till nedsatt njurfunktion
36. Varje signifikant akut eller kronisk sjukdom (förutom nedsatt njurfunktion) som är instabil eller kan störa studiens syften

37. Varje förändring av stabila dosregimer, antingen receptfria eller receptbelagda, för kroniska medicinska tillstånd (t.ex. diabetes, dyslipidemi, nedsatt njurfunktion) inom 4 veckor före dosering

    Endast friska ämnen

    Utöver uteslutningskriterierna som anges för "Alla studiedeltagare" ovan, kommer alla friska försökspersoner som uppfyller följande kriterier att uteslutas från att delta i studien:

38. Alla screening- eller baslinjeundersökningar, EKG eller laboratorier utanför det normala intervallet och bedöms som kliniskt signifikanta av utredaren. Resultat som inte anses vara kliniskt signifikanta av utredaren i samråd med sponsorn är tillåtna.
39. Användning av eventuella receptbelagda läkemedel och/eller produkter inom 14 dagar före incheckning (dag -1) och under hela studien
40. Historik med nedsatt njurfunktion