A pakritinib farmakokinetikai értéke enyhe, közepesen súlyos, súlyos vesekárosodásban és ESRD-ben szenvedő betegeknél, egészséges alanyokhoz képest

Bevételi kritériumok:

A tanulmány összes résztvevője

1. 18 és 85 év közötti férfi és/vagy női résztvevők (beleértve)

2. Férfi, nem termékeny nő vagy fogamzóképes nő, orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló módszerrel

   • A nőstényeknek nem terheseknek és nem szoptatósnak kell lenniük, a nem fogamzóképes nőknek pedig legalább 1 évig posztmenopauzában kell lenniük, vagy legalább 90 napig műtétileg sterileknek (pl. petevezeték lekötés, méheltávolítás) kell lenniük, vagy vállalniuk kell a fogamzásgátlás alkalmazását attól az időponttól kezdve. a beleegyező nyilatkozat aláírásától, vagy a bejelentkezés előtt 10 nappal (-1. nap) a vizsgálat befejezését követő 30 napig. Az alábbi fogamzásgátlási formák egyikét kell használni a beleegyező nyilatkozat aláírásától vagy a bejelentkezést megelőző 10 nappal (-1. nap) az utolsó adag beadását követő 14 napig: nem hormonális méhen belüli eszköz (IUD) spermiciddel ; női óvszer spermiciddel; fogamzásgátló szivacs spermiciddel; intravaginális rendszer (például NuvaRing®); membrán spermiciddel; méhnyak sapka spermiciddel; férfi szexuális partner, aki beleegyezik, hogy férfi óvszert használ spermiciddel; steril szexuális partner; vagy absztinencia. Orális, beültethető, transzdermális vagy injekciós fogamzásgátlók nem használhatók a beleegyező nyilatkozat aláírásától, illetve a bejelentkezést megelőző 10 napig (-1. nap) az utolsó adag beadását követő 14 napig. Minden nő esetében a terhességi teszt eredményének negatívnak kell lennie a szűrés és a bejelentkezéskor (-1. nap)
   • A férfiak sterilek, vagy teljesen tartózkodnak a nemi érintkezéstől, vagy beleegyeznek abba, hogy a bejelentkezéstől (-1. nap) a vizsgálat befejezését követő 90 napig a következő jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek egyikét használják: férfióvszer spermiciddel; steril szexuális partner; vagy női szexuális partner spermiciddel rendelkező IUD-t használ; női óvszer spermiciddel; fogamzásgátló szivacs spermiciddel; intravaginális rendszer; spermiciddel ellátott membrán; méhnyak sapka spermiciddel; vagy orális, beültethető, transzdermális vagy injekciós fogamzásgátlók. A résztvevők tartózkodni fognak a spermaadástól a bejelentkezéskor (-1. nap) a vizsgálat befejezését követő 90 napig
3. Testtömegindex (BMI) 18-33 kg/m2 (beleértve) a szűréskor
4. Negatív teszt bizonyos kábítószerekkel (beleértve az alkoholt is) a szűréskor és a bejelentkezéskor (1. nap) az 1-3. és 5. csoportban. Negatív teszt bizonyos kábítószerekkel (beleértve az alkoholt is) csak a 4. csoport szűrésekor szükséges.
5. Negatív hepatitis panel (beleértve a hepatitis B felületi antigént [HBsAg] és hepatitis C vírus antitestet [anti HCV]) és negatív humán immunhiány vírus (HIV) ellenanyag szűrések

6. Képes jól kommunikálni a vizsgálóval, megérteni és betartani a vizsgálat követelményeit. Értse és írja alá az írásos beleegyező nyilatkozatot. A törvényes meghatalmazott képviselők nem engedélyezettek

   Csak vesekárosodásban szenvedő betegek

   A fenti „Minden vizsgálati résztvevő” számára meghatározott felvételi kritériumokon kívül a vesekárosodásban szenvedő betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

7. Stabil vesebetegsége van, progresszív vesebetegség jele nélkül (pl. nem ismert jelentős változás az eGFR-ben 12 hétig)

   • enyhe vesekárosodás: eGFR 60-89 ml/perc/1,73 m2
   • közepesen súlyos vesekárosodás: eGFR 30-59 mL/perc/1,73 m2
   • súlyos vesekárosodás: CrCl az eGFR-ből 15-29 ml/perc/1,73 m2
   • ESRD: dialízist igényel, és legalább 6 hónapja stabil dialíziskezelésben részesült

   A vesefunkciót a szérum kreatinin-érték szűrése alapján határozzák meg az MDRD vizsgálati egyenlet segítségével

8. Vital jelek (5 perc nyugalom után fekvő helyzetben mérve) a következő tartományokon belül, iránymutatásként a vizsgáló számára:

   • orális testhőmérséklet 35,0-37,8 között °C
   • szisztolés vérnyomás, 95-180 Hgmm
   • diasztolés vérnyomás, 55-95 Hgmm
   • pulzusszám, 50-95 bpm

   Álló helyzetben ismét megmérik a vérnyomást és a pulzust. 3 perc állás után nem eshet több mint 20 Hgmm-es szisztolés vagy 10 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomásesés, amely tünetekkel járó posturalis hipotenzióval jár.

   Csak egészséges alanyok

   A fenti „Minden vizsgálati résztvevő” számára meghatározott felvételi kritériumokon kívül az egészséges alanyoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

9. Nincs klinikailag jelentős szív- és érrendszeri, tüdő-, máj-, vese-, hematológiai, gyomor-bélrendszeri (pl. cöliákia, peptikus fekély, gyomor-nyelőcső reflux, gyulladásos bélbetegség), anyagcsere-, allergiás, bőrgyógyászati, neurológiai vagy pszichiátriai rendellenesség (pl. a vizsgáló határozza meg; az appendectomia és a cholecystectomia nem minősül klinikailag jelentős betegségnek)
10. Normál veseműködés, eGFR ≥90 ml/perc/1,73m2 (a szérum kreatininszintjének szűrésével, az MDRD vizsgálati egyenlet segítségével határozható meg)
11. Megfelel az összes vesekárosodásban szenvedő betegnek a korosztályok 0-25, 26-50, 51-75 és 76-100 százalékában.
12. A testtömeg-eloszlás 0-25, 26-50, 51-75 és 76-100 százalékában lévő összes vesekárosodásban szenvedő beteggel illeszkedik.
13. Az összes vesekárosodásban szenvedő beteg nemi megoszlása ​​szerint egyeztetve

14. Vital jelek (5 perc nyugalom után fekvő helyzetben mérve) a következő tartományokon belül, iránymutatásként a vizsgáló számára:

    • orális testhőmérséklet 35,0-37,5 °C között
    • szisztolés vérnyomás, 90-160 Hgmm
    • diasztolés vérnyomás, 50-100 Hgmm
    • pulzusszám, 45-90 bpm

Álló helyzetben ismét megmérik a vérnyomást és a pulzust. 3 perc állás után nem eshet több mint 20 Hgmm-es szisztolés vagy 10 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomásesés, amely tünetekkel járó posturalis hipotenzióval jár.

Kizárási kritériumok:

A tanulmány összes résztvevője

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő résztvevők kizárásra kerülnek a vizsgálatba való belépésből vagy a vizsgálat folytatásából, kivéve, ha megkapják a szponzor jóváhagyását:

1. Terhes vagy szoptató nőstény
2. Veseátültetés bármikor
3. Májcirrhosis vagy pozitív Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis C antitest teszt eredménye
4. Immunhiányos betegségek anamnézisében, beleértve a pozitív HIV-ellenanyag-teszt eredményét
5. Akut veseelégtelenség
6. Az anamnézisben szereplő krónikus vagy visszatérő húgyúti fertőzés az elmúlt 30 napban
7. Kismedencei besugárzás anamnézisében az elmúlt 30 napban
8. Alkohollal összefüggő májbetegség
9. Rosszindulatú daganat a kórelőzményben, kivéve a következőket: 5 évnél hosszabb ideig gyógyultnak ítélt vagy remisszióban lévő daganatok, gyógyítólag reszekált bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, in situ méhnyakrák vagy reszekált vastagbélpolipok

10. A következők bármelyike ​​az elmúlt 6 hónapban:

    • myocardialis infarctus (MI) (ha a szűrő-EKG MI-nek megfelelő mintázatot tár fel, és az esemény időpontja nem határozható meg, akkor az alany a vizsgáló és/vagy a helyi orvosi monitor döntése alapján, a szponzor engedélyével léphet be a vizsgálatba)
    • koszorúér bypass műtét vagy perkután koszorúér beavatkozás
    • instabil angina vagy stroke
11. Klinikailag jelentős EKG eltérések a múltban, kóros EKG jelenléte (amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag szignifikáns), QTcF>450 msec, vagy olyan kísérő állapotai vannak, amelyek növelik a QTc-szakasz megnyúlásának kockázatát (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia [meghatározás) mint a szérum kálium <3,0 mEq/l, amely perzisztens és ellenáll a korrekciónak], vagy a családban előfordult hosszú QT-intervallum szindróma)
12. Jelentős túlérzékenység, intolerancia vagy allergia bármely gyógyszervegyülettel, élelmiszerrel vagy egyéb anyaggal szemben, kivéve, ha a vizsgáló jóváhagyta
13. Minden olyan orvosi vagy sebészeti állapot, amely jelentősen befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer gyomor-bélrendszeri felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását. Ez magában foglalja a gyomor-bél traktus, a hasnyálmirigy, a máj, a vese és/vagy a vérképző szervek bármely jelentős betegségének kórtörténetét. Nem foglalja magában az appendectomiát, az epehólyag-eltávolítást, a sérv helyreállítását vagy a mögöttes vesebetegséget vagy olyan rendellenességeket, amelyek a vesekárosodásban szenvedő betegek vesebetegségének közvetlen következményeként jelentkeznek, vagy a vesebetegség közvetlen következményeként fellépő rendellenességeket
14. A kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés anamnézisében az elmúlt 6 hónapban, vagy a közelmúltban kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélésre utaló bizonyítékok, amint azt a szűrés vagy a kiindulási értékelés során végzett laboratóriumi vizsgálatok jelezték
15. Dohány- vagy nikotintartalmú termékek erős fogyasztása a bejelentkezést megelőző 6 hónapon belül (-1. nap) és a vizsgálat teljes ideje alatt, a vizelet kotininszintje > 150 ng/ml
16. Alkohol vagy koffein tartalmú ételek és italok fogyasztása a szűrést megelőző 72 órában és a vizsgálat teljes ideje alatt
17. Grapefruit tartalmú ételek és italok vagy más erős citokróm P450 (CYP)3A4 inhibitorok vagy induktorok fogyasztása a bejelentkezést megelőző 7 napon (-1. nap) és a vizsgálat teljes ideje alatt
18. Részvétel bármely más vizsgált gyógyszer-vizsgálatban, amelyben a vizsgált gyógyszer átvétele a bejelentkezést (-1. nap) megelőző 5 felezési időn belül vagy 30 napon belül történt, attól függően, hogy melyik a hosszabb, és a teljes vizsgálat alatt
19. Orális, beültethető, injekciós vagy transzdermális fogamzásgátlók használata a bejelentkezést megelőző 10 napon belül (-1. nap) vagy a beleegyező nyilatkozat aláírásától (csak nők) az utolsó adag beadását követő 14 napig
20. Bármilyen vény nélkül kapható, vény nélkül kapható gyógyszer, vitamin vagy ásványi anyag (kivéve az orvos által felírt) felhasználása a bejelentkezést megelőző 14 napon belül (-1. nap) és a vizsgálat teljes ideje alatt
21. Fitoterápiás/növényi/növényi eredetű készítmények használata a bejelentkezést megelőző 14 napon belül (-1. nap) és a vizsgálat teljes ideje alatt
22. Erős CYP3A4 induktorok alkalmazása a bejelentkezést követő 30 napon belül (-1. nap)
23. Erős CYP3A4 inhibitorok alkalmazása a bejelentkezést követő 15 napon belül (-1. nap)
24. Rossz perifériás vénás hozzáférés
25. 400 ml vagy több vér vagy plazma adományozása vagy elvesztése a bejelentkezést megelőző 8 héten belül (-1. nap) és a teljes vizsgálat során
26. Vérkészítmények átvétele a bejelentkezést megelőző 2 hónapon belül (-1. nap)
27. Bármilyen hasmenés vagy hányás a szűrési időszak alatt vagy a bejelentkezéskor (-1. nap)
28. Bármilyen akut vagy krónikus állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint korlátozza az alany képességét a klinikai vizsgálat befejezésére és/vagy abban való részvételére.

29. A következő egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek bármelyike ​​a bejelentkezést követő 30 napon belül (-1. nap) (hacsak az alábbiakban másként nem szerepel):

    • kálium-megtakarító vízhajtók pl. spironolakton, triamterén, amilorid (a bejelentkezést követő 14 napon belül)
    • Ia, Ib és Ic vagy III osztályú antiaritmiás szerek
    • probenecid
    • minden olyan gyógyszer, amely ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél
    • bármely olyan gyógyszer, amely a szűrést követő 3 hónapon belül ismert és gyakori toxicitást okoz egy fő szervrendszerre (azaz citosztatikus gyógyszerek)

30. A következő (ismételt és megerősített) laboratóriumi eltérések bármelyike ​​szűréskor vagy bejelentkezéskor:

    • Klinikailag jelentős (a vizsgáló által a szponzorral egyeztetve megítélt) laboratóriumi eltérések, kivéve az emelkedett vér karbamid-nitrogénszintjét (BUN), emelkedett szérum kreatininszintet, hiperglikémiát és/vagy glikozuriát
    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) >1,5xULN
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) > 1,5xULN
    • Összes bilirubin > 1,3x ULN (kivéve, ha Gilbert-szindróma okozza)
    • Hemoglobin < 8 g/dl

    A laboratóriumi vizsgálat egyszer megismételhető az adagolás előtt (az esetleges laboratóriumi hibák kizárása érdekében)

31. Tervezett műtét a vizsgálati időszakban

32. Azok az alanyok, akiket szabadságvesztés, előzetes letartóztatás vagy fogva tartás miatt kiszolgáltatottnak ítélnek

    Csak vesekárosodásban szenvedő betegek

    A fenti „Minden alany”-nál meghatározott kizárási kritériumokon túlmenően minden olyan vesekárosodásban szenvedő beteg, aki megfelel a következő kritériumoknak, kizárásra kerül a vizsgálatból:

33. Minden olyan állapot, amely veszélyeztetné a betegek biztonságát a vizsgálatban való részvétel során
34. Az 1-3 csoport résztvevői: Nehéz ürítés vagy húgyúti elzáródás a bejelentkezéskor, vagy bármilyen dialízis módszeren (hemodialízis, peritoneális dialízis) esik át
35. A vizsgáló által klinikai jelentőségűnek ítélt fizikális vizsgálat vagy EKG-lelet, vagy a normál referenciatartományon kívüli laboratóriumi értékelés, kivéve a vesekárosodással kapcsolatos értékeket
36. Bármely jelentős akut vagy krónikus betegség (kivéve a vesekárosodást), amely instabil vagy befolyásolhatja a vizsgálat céljait

37. Bármilyen változás a stabil adagolási rendben, akár vény nélkül kapható, akár vényköteles, krónikus betegségek esetén (pl. cukorbetegség, dyslipidaemia, vesekárosodás) az adagolást megelőző 4 héten belül

    Csak egészséges alanyok

    A fenti „Minden vizsgálati résztvevő” számára meghatározott kizárási kritériumokon kívül minden egészséges alany, aki megfelel a következő kritériumoknak, kizárásra kerül a vizsgálatból:

38. Bármilyen szűrés vagy kiindulási fizikális vizsgálat, EKG vagy laboratórium, amely kívül esik a normál tartományon, és amelyet a vizsgáló klinikailag jelentősnek ítél. Megengedhetők azok az eredmények, amelyeket a vizsgáló a szponzorral egyeztetve klinikailag nem szignifikánsnak ítél.
39. Bármilyen vényköteles gyógyszer és/vagy termék használata a bejelentkezést megelőző 14 napon belül (-1. nap) és a vizsgálat teljes ideje alatt
40. Vesekárosodás anamnézisében