PK von Pacritinib bei Patienten mit leichter, mittelschwerer, schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD im Vergleich zu gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

Alle Studienteilnehmer

1. Männliche und/oder weibliche Teilnehmer im Alter von 18 bis 85 Jahren (einschließlich)

2. Männlich, nicht fruchtbare Frau oder Frau im gebärfähigen Alter, die eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode verwendet

   • Frauen müssen nicht schwanger sein und nicht stillen, und Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen seit mindestens 1 Jahr postmenopausal oder seit mindestens 90 Tagen chirurgisch steril sein (z der Unterzeichnung der Einverständniserklärung oder 10 Tage vor dem Check-in (Tag -1) bis 30 Tage nach Studienabschluss. Eine der folgenden Formen der Empfängnisverhütung muss ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung oder 10 Tage vor dem Check-in (Tag -1) bis 14 Tage nach der letzten Dosisverabreichung angewendet werden: nicht-hormonelles Intrauterinpessar (IUP) mit Spermizid ; Frauenkondom mit Spermizid; Verhütungsschwamm mit Spermizid; intravaginales System (z. B. NuvaRing®); Diaphragma mit Spermizid; Portiokappe mit Spermizid; männlicher Sexualpartner, der sich bereit erklärt, ein männliches Kondom mit Spermizid zu verwenden; steriler Sexualpartner; oder Abstinenz. Orale, implantierbare, transdermale oder injizierbare Kontrazeptiva dürfen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung oder 10 Tage vor dem Check-in (Tag -1) bis 14 Tage nach der letzten Dosisverabreichung nicht verwendet werden. Für alle Frauen muss das Ergebnis des Schwangerschaftstests beim Screening und Check-in (Tag -1) negativ sein.
   • Männer sind unfruchtbar oder verzichten vollständig auf Geschlechtsverkehr oder stimmen zu, vom Check-in (Tag -1) bis 90 Tage nach Studienabschluss/ET eine der folgenden zugelassenen Verhütungsmethoden zu verwenden: Kondom für Männer mit Spermizid; steriler Sexualpartner; oder Verwendung eines IUP mit Spermizid durch weibliche Sexualpartner; ein Kondom für Frauen mit Spermizid; ein Verhütungsschwamm mit Spermizid; ein intravaginales System; ein Diaphragma mit Spermizid; eine Portiokappe mit Spermizid; oder orale, implantierbare, transdermale oder injizierbare Kontrazeptiva. Die Teilnehmer verzichten ab dem Check-in (Tag -1) bis 90 Tage nach Abschluss der Studie auf Samenspenden
3. Body-Mass-Index (BMI) 18-33kg/m2 (inklusive) beim Screening
4. Negativer Test auf ausgewählte Missbrauchsdrogen (einschließlich Alkohol) beim Screening und beim Check-in (Tag - 1) für die Gruppen 1-3 und 5. Ein negativer Test auf ausgewählte Missbrauchsdrogen (einschließlich Alkohol) ist nur beim Screening in Gruppe 4 erforderlich
5. Negatives Hepatitis-Panel (einschließlich Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und Hepatitis-C-Virus-Antikörper [Anti-HCV]) und negatives Human-Immunschwäche-Virus (HIV)-Antikörper-Screening

6. Kann gut mit dem Prüfarzt kommunizieren, die Anforderungen der Studie verstehen und erfüllen. Verstehen und unterschreiben Sie die schriftliche Einverständniserklärung. Gesetzliche Vertretungsberechtigte sind nicht zugelassen

   Nur Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

   Zusätzlich zu den oben für „Alle Studienteilnehmer“ angegebenen Einschlusskriterien müssen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die folgenden Kriterien erfüllen:

7. Haben Sie eine stabile Nierenerkrankung ohne Anzeichen einer fortschreitenden Nierenerkrankung (d.h. keine bekannte signifikante Veränderung der eGFR für 12 Wochen)

   • leichte Nierenfunktionsstörung: eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2
   • mäßige Nierenfunktionsstörung: eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2
   • schwere Nierenfunktionsstörung: CrCl von eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2
   • ESRD: dialysepflichtig und seit mindestens 6 Monaten unter stabiler Dialysebehandlung

   Die Nierenfunktion wird anhand des Screening-Serumkreatininwerts unter Verwendung der MDRD-Studiengleichung bestimmt

8. Vitalzeichen (nach 5 Minuten Ruhe, gemessen in Rückenlage) innerhalb der folgenden Bereiche als Richtlinie für den Prüfarzt:

   • orale Körpertemperatur zwischen 35,0-37,8 °C
   • systolischer Blutdruck, 95-180 mmHg
   • diastolischer Blutdruck 55-95 mm Hg
   • Pulsfrequenz, 50-95 bpm

   Blutdruck und Puls werden wieder im Stehen gemessen. Nach 3 Minuten Stehen darf der systolische Blutdruck um nicht mehr als 20 mm Hg oder der diastolische Blutdruck um 10 mm Hg abfallen, was mit einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie einhergeht

   Nur gesunde Probanden

   Zusätzlich zu den oben für „Alle Studienteilnehmer“ angegebenen Einschlusskriterien müssen gesunde Probanden die folgenden Kriterien erfüllen:

9. Keine Vorgeschichte oder klinische Manifestation klinisch signifikanter kardiovaskulärer, pulmonaler, hepatischer, renaler, hämatologischer, gastrointestinaler (z vom Prüfarzt bestimmt; Appendektomie und Cholezystektomie gelten nicht als klinisch signifikante Erkrankung)
10. Normale Nierenfunktion, eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2 (bestimmt durch Screening von Serum-Kreatinin unter Verwendung der MDRD-Studiengleichung)
11. Abgestimmt auf alle aufgenommenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion für Altersklassen in den Perzentilen 0–25, 26–50, 51–75 und 76–100 der Altersverteilung
12. Abgestimmt auf alle eingeschlossenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (BMI) in den Perzentilen 0–25, 26–50, 51–75 und 76–100 der BMI-Verteilung
13. Abgestimmt entsprechend der Geschlechtsverteilung aller eingeschlossenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

14. Vitalzeichen (nach 5 Minuten Ruhe, gemessen in Rückenlage) innerhalb der folgenden Bereiche als Richtlinie für den Prüfarzt:

    • orale Körpertemperatur zwischen 35,0-37,5 °C
    • systolischer Blutdruck, 90-160 mmHg
    • diastolischer Blutdruck, 50-100 mm Hg
    • Pulsfrequenz, 45-90 bpm

Blutdruck und Puls werden wieder im Stehen gemessen. Nach 3 Minuten Stehen darf der systolische Blutdruck um nicht mehr als 20 mm Hg oder der diastolische Blutdruck um 10 mm Hg abfallen, was mit einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie einhergeht

Ausschlusskriterien:

Alle Studienteilnehmer

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an oder der Fortsetzung der Studie ausgeschlossen, es sei denn, die Genehmigung des Sponsors wird eingeholt:

1. Schwangere oder stillende Frau
2. Nierentransplantation jederzeit möglich
3. Leberzirrhose oder ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)- oder Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis
4. Vorgeschichte von Immunschwächekrankheiten, einschließlich eines positiven HIV-Antikörpertestergebnisses
5. Akute Niereninsuffizienz
6. Vorgeschichte einer chronischen oder wiederkehrenden Harnwegsinfektion, die innerhalb der letzten 30 Tage aktiv war
7. Geschichte der Beckenbestrahlung innerhalb der letzten 30 Tage
8. Alkoholbedingte Lebererkrankung
9. Malignität in der Anamnese mit Ausnahme der folgenden: Krebserkrankungen, die seit ≥ 5 Jahren als geheilt oder in Remission befunden wurden, kurativ resezierte Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, Gebärmutterhalskrebs in situ oder resezierte Dickdarmpolypen

10. Eines der folgenden in den letzten 6 Monaten:

    • Myokardinfarkt (MI) (wenn das Screening-EKG Muster zeigt, die mit einem MI übereinstimmen und das Datum des Ereignisses nicht bestimmt werden kann, kann der Proband nach Ermessen des Prüfarztes und/oder des örtlichen medizinischen Monitors mit Genehmigung des Sponsors an der Studie teilnehmen)
    • Koronararterien-Bypass-Chirurgie oder perkutane Koronarintervention
    • instabile Angina pectoris oder Schlaganfall
11. Klinisch signifikante EKG-Anomalien in der Vorgeschichte, Vorhandensein eines abnormalen EKGs (das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant ist), QTcF > 450 ms oder Begleiterkrankungen, die das Risiko für eine Verlängerung des QTc-Intervalls erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie [definiert als Serumkalium < 3,0 mÄq/L, das anhaltend und korrekturresistent ist] oder Familienanamnese mit langem QT-Intervall-Syndrom)
12. Vorgeschichte einer signifikanten Überempfindlichkeit, Intoleranz oder Allergie gegen Arzneimittel, Lebensmittel oder andere Substanzen, sofern nicht vom Ermittler genehmigt
13. Alle medizinischen oder chirurgischen Zustände, die die gastrointestinale Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung des Prüfpräparats erheblich beeinträchtigen könnten. Dies schließt jede Vorgeschichte einer signifikanten Erkrankung des Gastrointestinaltrakts, der Bauchspeicheldrüse, der Leber, der Nieren und/oder der blutbildenden Organe ein. Nicht eingeschlossen sind Appendektomie, Cholezystektomie, Hernienreparatur oder zugrunde liegende Nierenerkrankung oder Anomalien, die als direkte Folge einer Nierenerkrankung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auftreten, oder Anomalien, die als direkte Folge einer Nierenerkrankung auftreten
14. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate oder Hinweise auf kürzlichen Drogen- oder Alkoholmissbrauch, wie durch Labortests angezeigt, die während des Screenings oder der Grundlinienbewertung durchgeführt wurden
15. Starker Konsum von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 6 Monaten vor dem Check-in (Tag -1) und während der gesamten Studie, definiert als Cotinin im Urin > 150 ng/ml
16. Konsum von alkohol- oder koffeinhaltigen Speisen und Getränken für 72 Stunden vor dem Screening und während der gesamten Studie
17. Konsum von Grapefruit-haltigen Lebensmitteln und Getränken oder anderen potenten Cytochrom P450 (CYP)3A4-Inhibitoren oder -Induktoren für 7 Tage vor dem Check-in (Tag -1) und während der gesamten Studie
18. Teilnahme an einer anderen Prüfpräparatstudie, bei der der Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 30 Tagen vor dem Check-in (Tag -1), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, und während der gesamten Studie erfolgte
19. Verwendung von oralen, implantierbaren, injizierbaren oder transdermalen Kontrazeptiva innerhalb von 10 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) oder ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (nur Frauen) bis 14 Tage nach der letzten Dosisverabreichung
20. Verwendung von rezeptfreien, nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, Vitaminen oder Mineralstoffen (sofern nicht von einem Arzt verschrieben) innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) und während der gesamten Studie
21. Verwendung von phytotherapeutischen/pflanzlichen/pflanzlichen Präparaten innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) und während der gesamten Studie
22. Verwendung von starken Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 30 Tagen nach dem Check-in (Tag -1)
23. Anwendung starker Inhibitoren von CYP3A4 innerhalb von 15 Tagen nach dem Check-in (Tag -1)
24. Schlechter peripherer venöser Zugang
25. Spende oder Verlust von 400 ml oder mehr Blut oder Plasma innerhalb von 8 Wochen vor dem Check-in (Tag -1) und während der gesamten Studie
26. Erhalt von Blutprodukten innerhalb von 2 Monaten vor dem Check-in (Tag -1)
27. Jeglicher Durchfall oder Erbrechen während des Screening-Zeitraums oder beim Check-in (Tag -1)
28. Jeder akute oder chronische Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden einschränken würde, diese klinische Studie abzuschließen und/oder daran teilzunehmen

29. Eine der folgenden Begleitmedikationen innerhalb von 30 Tagen nach dem Check-in (Tag -1) (sofern unten nicht anders angegeben):

    • kaliumsparende Diuretika z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid (innerhalb von 14 Tagen nach Check-in)
    • Antiarrhythmika der Klassen Ia, Ib und Ic oder III
    • Probenecid
    • alle Medikamente, die bei Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion kontraindiziert sind
    • jedes Medikament mit einer bekannten und häufigen Toxizität für ein wichtiges Organsystem innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening (z. B. Zytostatika)

30. Jede der folgenden (wiederholten und bestätigten) Laboranomalien beim Screening oder Check-in:

    • Klinisch signifikante (wie vom Prüfarzt in Absprache mit dem Sponsor beurteilte) Laboranomalien mit Ausnahme von erhöhtem Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), erhöhtem Serumkreatinin, Hyperglykämie und/oder Glykosurie
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) > 1,5 x ULN
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1,5 x ULN
    • Gesamtbilirubin > 1,3x ULN (außer aufgrund Gilbert-Syndrom)
    • Hämoglobin < 8 g/dl

    Laboruntersuchungen können vor der Dosierung einmal wiederholt werden (um mögliche Laborfehler auszuschließen)

31. Geplante Operation während der Studienzeit

32. Subjekte, die durch Inhaftierung, Untersuchungshaft oder Inhaftierung als gefährdet gelten

    Nur Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

    Zusätzlich zu den oben für „Alle Probanden“ angegebenen Ausschlusskriterien wird jeder Patient mit eingeschränkter Nierenfunktion, der die folgenden Kriterien erfüllt, von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

33. Jeder Zustand, der die Sicherheit der Patienten während der Studienteilnahme beeinträchtigen würde
34. Teilnehmer der Gruppen 1-3: Schwierigkeiten beim Wasserlassen oder Harnwegsobstruktion beim Check-in oder bei einer Dialysemethode (Hämodialyse, Peritonealdialyse)
35. Screening einer körperlichen Untersuchung oder eines EKG-Befunds, der vom Prüfarzt als klinisch bedeutsam erachtet wird, oder eine Laborbewertung außerhalb des normalen Referenzbereichs, mit Ausnahme von Werten, die mit einer Nierenfunktionsstörung zusammenhängen
36. Jede signifikante akute oder chronische Erkrankung (außer Nierenfunktionsstörung), die instabil ist oder die Ziele der Studie beeinträchtigen kann

37. Jede Änderung stabiler Dosierungsschemata, entweder rezeptfrei oder verschreibungspflichtig, für chronische Erkrankungen (z. Diabetes, Dyslipidämie, Nierenfunktionsstörung) innerhalb von 4 Wochen vor der Einnahme

    Nur gesunde Probanden

    Zusätzlich zu den oben für „Alle Studienteilnehmer“ angegebenen Ausschlusskriterien wird jeder gesunde Proband, der die folgenden Kriterien erfüllt, von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

38. Alle Screening- oder körperlichen Ausgangsuntersuchungen, EKGs oder Laborwerte außerhalb des normalen Bereichs und vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet. Ergebnisse, die vom Prüfarzt in Absprache mit dem Sponsor als klinisch nicht signifikant erachtet werden, sind zulässig.
39. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten und/oder Produkten innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) und während der gesamten Studie
40. Geschichte der Nierenfunktionsstörung