PK af Pacritinib hos patienter med mild, moderat, svær nyreinsufficiens og ESRD sammenlignet med raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

Alle studiedeltagere

1. Mandlige og/eller kvindelige deltagere i alderen 18 til 85 år (inklusive)

2. Mand, ikke-fertil kvinde eller kvinde i den fødedygtige alder ved hjælp af en medicinsk godkendt præventionsmetode

   • Kvinder skal være ikke-gravide og ikke-ammende, og kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, skal være postmenopausale i mindst 1 år eller kirurgisk sterile (f.eks. tubal ligering, hysterektomi) i mindst 90 dage, eller acceptere at bruge prævention fra tidspunktet. for at underskrive det informerede samtykke eller 10 dage før check-in (dag -1) indtil 30 dage efter undersøgelsens afslutning. En af følgende præventionsformer skal anvendes fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke eller 10 dage før check-in (dag -1) indtil 14 dage efter den endelige dosisadministration: ikke-hormonalt intrauterint apparat (IUD) med sæddræbende middel ; kvindeligt kondom med spermicid; svangerskabsforebyggende svamp med spermicid; intravaginalt system (f.eks. NuvaRing®); diafragma med sæddræbende middel; cervikal hætte med spermicid; mandlig seksuel partner, der accepterer at bruge et mandligt kondom med sæddræbende middel; steril seksuel partner; eller afholdenhed. Orale, implanterbare, transdermale eller injicerbare præventionsmidler må ikke anvendes fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke eller 10 dage før check-in (dag -1) indtil 14 dage efter den endelige dosisadministration. For alle kvinder skal graviditetstesten være negativ ved screening og check-in (dag -1)
   • Mænd vil være sterile eller helt afholde sig fra samleje eller acceptere at bruge en af ​​følgende godkendte præventionsmetoder fra check-in (dag -1) indtil 90 dage efter afsluttet undersøgelse/ET: mandligt kondom med sæddræbende middel; steril seksuel partner; eller brug af en kvindelig seksualpartner af en spiral med spermicid; et kvindeligt kondom med spermicid; en svangerskabsforebyggende svamp med spermicid; et intravaginalt system; en membran med spermicid; en cervikal hætte med spermicid; eller orale, implanterbare, transdermale eller injicerbare præventionsmidler. Deltagerne vil afstå fra sæddonation fra check-in (dag -1) indtil 90 dage efter undersøgelsens afslutning
3. Body mass index (BMI) 18-33 kg/m2 (inklusive) ved screening
4. Negativ test for udvalgte misbrugsstoffer (herunder alkohol) ved screening og ved check-in (dag - 1) for gruppe 1-3 og 5. Negativ test for udvalgte misbrugsstoffer (herunder alkohol) er kun påkrævet ved screening i gruppe 4
5. Negativt hepatitispanel (inklusive hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] og hepatitis C virus antistof [anti HCV]) og negative antistofscreeninger for human immundefektvirus (HIV)

6. Er i stand til at kommunikere godt med investigator, at forstå og overholde undersøgelsens krav. Forstå og underskriv det skriftlige informerede samtykke. Juridisk autoriserede repræsentanter er ikke tilladt

   Kun patienter med nedsat nyrefunktion

   Ud over de inklusionskriterier, der er specificeret for "Alle undersøgelsesdeltagere" ovenfor, skal patienter med nedsat nyrefunktion opfylde følgende kriterier:

7. Har stabil nyresygdom uden tegn på progressiv nyresygdom (dvs. ingen kendt signifikant ændring af eGFR i 12 uger)

   • let nedsat nyrefunktion: eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2
   • moderat nedsat nyrefunktion: eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2
   • alvorligt nedsat nyrefunktion: CrCl fra eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2
   • ESRD: kræver dialyse og har været på et stabilt dialyseregime i mindst 6 måneder

   Nyrefunktionen bestemmes ud fra screening af serumkreatininværdien ved hjælp af MDRD-undersøgelsesligningen

8. Vitale tegn (efter 5 minutters hvile målt i liggende stilling) inden for følgende områder som vejledning for investigator:

   • oral kropstemperatur mellem 35,0-37,8 °C
   • systolisk blodtryk, 95-180 mm Hg
   • diastolisk blodtryk, 55-95 mm Hg
   • puls, 50-95 slag/min

   Blodtryk og puls tages igen i stående stilling. Efter 3 minutters stående må der ikke være mere end 20 mm Hg fald i systolisk eller 10 mm Hg fald i diastolisk blodtryk forbundet med symptomatisk postural hypotension

   Kun sunde emner

   Ud over de inklusionskriterier, der er specificeret for "Alle undersøgelsesdeltagere" ovenfor, skal raske forsøgspersoner opfylde følgende kriterier:

9. Ingen historie eller klinisk manifestation af klinisk signifikant kardiovaskulær, pulmonal, lever, nyre, hæmatologisk, gastrointestinal (f.eks. cøliaki, mavesår, gastroøsofageal refluks, inflammatorisk tarmsygdom), metabolisk, allergisk, dermatologisk, neurologisk eller psykiatrisk lidelse (som f.eks. bestemt af investigator; appendektomi og kolecystektomi anses ikke for at være klinisk signifikant sygdom)
10. Normal nyrefunktion, eGFR ≥90 mL/min/1,73m2 (bestemt ved screening af serumkreatinin ved hjælp af MDRD-undersøgelsesligningen)
11. Matchet med alle indskrevne patienter med nedsat nyrefunktion for aldersklasser i 0-25-, 26-50-, 51-75- og 76-100 percentilerne af aldersfordelingen
12. Matchet med alle tilmeldte patienter med nedsat nyrefunktion for vægt (BMI) klasserne i 0-25, 26-50, 51-75 og 76-100 percentilerne af BMI-fordelingen
13. Matchet i henhold til kønsfordelingen af ​​alle tilmeldte patienter med nedsat nyrefunktion

14. Vitale tegn (efter 5 minutters hvile målt i liggende stilling) inden for følgende områder som vejledning for investigator:

    • oral kropstemperatur mellem 35,0-37,5 °C
    • systolisk blodtryk, 90-160 mm Hg
    • diastolisk blodtryk, 50-100 mm Hg
    • puls, 45-90 slag/min

Blodtryk og puls tages igen i stående stilling. Efter 3 minutters stående må der ikke være mere end 20 mm Hg fald i systolisk eller 10 mm Hg fald i diastolisk blodtryk forbundet med symptomatisk postural hypotension

Ekskluderingskriterier:

Alle studiedeltagere

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i eller fortsættelse i undersøgelsen, medmindre sponsorgodkendelse opnås:

1. Drægtig eller ammende kvinde
2. Nyretransplantation til enhver tid
3. Levercirrhose eller et positivt Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller Hepatitis C antistof testresultat
4. Anamnese med immundefektsygdomme, herunder et positivt HIV-antistoftestresultat
5. Akut nyresvigt
6. Anamnese med kronisk eller tilbagevendende urinvejsinfektion aktiv inden for de seneste 30 dage
7. Anamnese med bækkenbestråling inden for de seneste 30 dage
8. Alkoholrelateret leversygdom
9. Anamnese med malignitet bortset fra følgende: kræftformer, der er fastslået at være helbredt eller i remission i ≥5 år, kurativt resekeret basalcelle- eller pladecellehudkræft, livmoderhalskræft in situ eller resekerede colonpolypper

10. Enhver af følgende inden for de seneste 6 måneder:

    • myokardieinfarkt (MI) (hvis screenings-EKG'et afslører mønstre, der stemmer overens med et hjerteinfarkt, og datoen for hændelsen ikke kan bestemmes, kan forsøgspersonen gå ind i undersøgelsen efter investigatorens og/eller den lokale medicinske monitors skøn, med sponsors tilladelse)
    • koronar bypass-operation eller perkutan koronar intervention
    • ustabil angina eller slagtilfælde
11. Tidligere sygehistorie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter, tilstedeværelse af et unormalt EKG (som efter investigators mening er klinisk signifikant), QTcF>450 msek eller har samtidige tilstande, der øger risikoen for forlængelse af QTc-intervallet (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi [defineret) som serumkalium <3,0mEq/L, der er persistent og modstandsdygtig overfor korrektion], eller familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom)
12. Anamnese med betydelig overfølsomhed, intolerance eller allergi over for lægemiddelforbindelser, fødevarer eller andre stoffer, medmindre det er godkendt af efterforskeren
13. Enhver medicinsk eller kirurgisk tilstand, der kan interferere væsentligt med den gastrointestinale absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af forsøgslægemidlet. Dette inkluderer enhver historie med en betydelig sygdom i mave-tarmkanalen, bugspytkirtlen, leveren, nyrerne og/eller bloddannende organer. Det omfatter ikke appendektomi, kolecystektomi, reparation af brok eller underliggende nyresygdom eller abnormiteter, der opstår som et direkte resultat af nyresygdom hos patienter med nedsat nyrefunktion eller abnormiteter, der opstår som et direkte resultat af nyresygdom
14. Anamnese med stof- eller alkoholmisbrug inden for de sidste 6 måneder, eller tegn på nyligt stof- eller alkoholmisbrug som angivet ved laboratorieanalyser udført under screening eller baseline-evalueringer
15. Stor brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 6 måneder før check-in (dag -1) og under hele undersøgelsen, defineret som urin-kotinin > 150 ng/ml
16. Indtagelse af alkohol- eller koffeinholdige fødevarer og drikkevarer i 72 timer før screening og under hele undersøgelsen
17. Indtagelse af grapefrugtholdige fødevarer og drikkevarer eller andre potente cytokrom P450 (CYP)3A4-hæmmere eller inducere i 7 dage før check-in (dag -1) og under hele undersøgelsen
18. Deltagelse i ethvert andet afprøvningsstudielægemiddel, hvor modtagelse af et forsøgsstudielægemiddel fandt sted inden for 5 halveringstider eller 30 dage før check-in (dag -1), alt efter hvad der er længst, og under hele undersøgelsen
19. Brug af orale, implanterbare, injicerbare eller transdermale præventionsmidler inden for 10 dage før check-in (dag -1) eller fra tidspunktet for underskrivelse af det informerede samtykke (kun kvinder) indtil 14 dage efter den endelige dosisadministration
20. Brug af håndkøbsmedicin, ikke-receptpligtig medicin, vitaminer eller mineraler (undtagen som ordineret af en læge), inden for 14 dage før check-in (dag -1) og under hele undersøgelsen
21. Brug af fytoterapeutiske/urte-/plante-afledte præparater inden for 14 dage før check-in (dag -1) af og under hele undersøgelsen
22. Brug af potente inducere af CYP3A4 inden for 30 dage efter check-in (dag -1)
23. Brug af potente hæmmere af CYP3A4 inden for 15 dage efter check-in (dag -1)
24. Dårlig perifer venøs adgang
25. Donation eller tab af 400 ml eller mere blod eller plasma inden for 8 uger før check-in (dag -1) og gennem hele undersøgelsen
26. Modtagelse af blodprodukter inden for 2 måneder før check-in (dag -1)
27. Enhver diarré eller opkastning i screeningsperioden eller ved check-in (dag -1)
28. Enhver akut eller kronisk tilstand, der efter investigators mening ville begrænse forsøgspersonens evne til at fuldføre og/eller deltage i denne kliniske undersøgelse

29. Enhver af følgende samtidige medicin inden for 30 dage efter check-in (dag -1) (medmindre andet er angivet nedenfor):

    • kaliumbesparende diuretika f.eks. spironolacton, triamteren, amilorid (inden for 14 dage efter check-in)
    • klasse Ia, Ib og Ic eller III antiarytmika
    • probenecid
    • enhver medicin, der er kontraindiceret til moderat eller svært nedsat nyrefunktion
    • ethvert lægemiddel med en kendt og hyppig toksicitet for et større organsystem inden for 3 måneder efter screening (dvs. cytostatika)

30. Enhver af følgende (gentagne og bekræftede) laboratorieabnormiteter ved screening eller check-in:

    • Klinisk signifikante (som vurderet af investigator i samråd med sponsoren) laboratorieabnormiteter bortset fra forhøjet blodurinstofnitrogen (BUN), forhøjet serumkreatinin, hyperglykæmi og/eller glykosuri
    • Alaninaminotransferase (ALT)>1,5xULN
    • Aspartataminotransferase (AST)>1,5xULN
    • Total bilirubin >1,3x ULN (medmindre det skyldes Gilberts syndrom)
    • Hæmoglobin < 8 g/dL

    Laboratorietestning kan gentages én gang før dosering (for at udelukke enhver mulig laboratoriefejl)

31. Planlagt operation i studieperioden

32. Emner, der vurderes at være sårbare i form af fængsling, varetægtsfængsling eller tilbageholdelse

    Kun patienter med nedsat nyrefunktion

    Ud over eksklusionskriterierne specificeret for "Alle forsøgspersoner" ovenfor, vil enhver patient med nedsat nyrefunktion, der opfylder følgende kriterier, blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen:

33. Enhver tilstand, der ville kompromittere patienternes sikkerhed under undersøgelsesdeltagelsen
34. Deltagere i gruppe 1-3: Besvær med at tømme eller obstruktion af urinvejene ved check-in eller undergår en hvilken som helst dialysemetode (hæmodialyse, peritonealdialyse)
35. Screening af fysisk undersøgelse eller EKG-fund, som undersøgeren anser for at være af klinisk betydning, eller en laboratorieevaluering uden for det normale referenceområde med undtagelse af værdier, der er relateret til nedsat nyrefunktion
36. Enhver signifikant akut eller kronisk sygdom (undtagen nyreinsufficiens), som er ustabil eller kan forstyrre undersøgelsens formål

37. Enhver ændring i stabile dosisregimer, enten i håndkøb eller på recept, for kroniske medicinske tilstande (f. diabetes, dyslipidæmi, nedsat nyrefunktion) inden for 4 uger før dosering

    Kun sunde emner

    Ud over eksklusionskriterierne specificeret for "Alle undersøgelsesdeltagere" ovenfor, vil enhver sund forsøgsperson, der opfylder følgende kriterier, blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen:

38. Enhver screening eller baseline fysisk undersøgelse, EKG eller laboratorier uden for normalområdet og vurderet som klinisk signifikant af investigator. Resultater, som efterforskeren i samråd med sponsoren vurderer ikke er klinisk signifikante, er tilladte.
39. Brug af receptpligtig medicin og/eller produkter inden for 14 dage før check-in (dag -1) og under hele undersøgelsen
40. Anamnese med nedsat nyrefunktion