PK du pacritinib chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou grave et d'insuffisance rénale terminale par rapport aux sujets sains

Critère d'intégration:

Tous les participants à l'étude

1. Participants masculins et/ou féminins âgés de 18 à 85 ans (inclus)

2. Homme, femme non fertile ou femme en âge de procréer utilisant une méthode de contraception médicalement approuvée

   • Les femmes doivent être non enceintes et non allaitantes, et les femmes non en âge de procréer doivent être ménopausées depuis au moins 1 an ou stériles chirurgicalement (par exemple, ligature des trompes, hystérectomie) pendant au moins 90 jours, ou accepter d'utiliser une contraception à partir du moment où de la signature du consentement éclairé ou 10 jours avant l'enregistrement (jour -1) jusqu'à 30 jours après la fin de l'étude. L'une des formes de contraception suivantes doit être utilisée à partir du moment de la signature du consentement éclairé ou 10 jours avant l'enregistrement (jour -1) jusqu'à 14 jours après l'administration de la dose finale : dispositif intra-utérin (DIU) non hormonal avec spermicide ; préservatif féminin avec spermicide; éponge contraceptive avec spermicide; système intravaginal (par exemple, NuvaRing®); diaphragme avec spermicide; cape cervicale avec spermicide; partenaire sexuel masculin qui accepte d'utiliser un préservatif masculin avec spermicide ; partenaire sexuel stérile; ou l'abstinence. Les contraceptifs oraux, implantables, transdermiques ou injectables ne peuvent pas être utilisés à partir du moment de la signature du consentement éclairé ou 10 jours avant l'enregistrement (jour -1) jusqu'à 14 jours après l'administration de la dose finale. Pour toutes les femmes, le résultat du test de grossesse doit être négatif lors du dépistage et de l'enregistrement (jour -1)
   • Les hommes seront stériles, ou s'abstiendront complètement de rapports sexuels, ou accepteront d'utiliser, à partir de l'enregistrement (Jour -1) jusqu'à 90 jours après la fin de l'étude/TE, l'une des méthodes de contraception approuvées suivantes : préservatif masculin avec spermicide ; partenaire sexuel stérile; ou l'utilisation par la partenaire sexuelle féminine d'un DIU avec spermicide ; un préservatif féminin avec spermicide ; une éponge contraceptive avec spermicide; un système intravaginal; un diaphragme avec spermicide; une cape cervicale avec spermicide; ou contraceptifs oraux, implantables, transdermiques ou injectables. Les participants s'abstiendront de faire un don de sperme à partir de l'enregistrement (jour -1) jusqu'à 90 jours après la fin de l'étude
3. Indice de masse corporelle (IMC) 18-33 kg/m2 (inclus) au dépistage
4. Test négatif pour certaines drogues d'abus (y compris l'alcool) lors du dépistage et à l'enregistrement (jour - 1) pour les groupes 1-3 et 5. Un test négatif pour certaines drogues d'abus (y compris l'alcool) n'est requis qu'au dépistage dans le groupe 4
5. Panel négatif de l'hépatite (y compris l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] et l'anticorps du virus de l'hépatite C [anti VHC]) et dépistages négatifs des anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

6. Capable de bien communiquer avec l'investigateur, de comprendre et de se conformer aux exigences de l'étude. Comprendre et signer le consentement éclairé écrit. Les représentants légaux autorisés ne sont pas autorisés

   Patients atteints d'insuffisance rénale uniquement

   En plus des critères d'inclusion spécifiés pour "Tous les participants à l'étude" ci-dessus, les patients atteints d'insuffisance rénale doivent répondre aux critères suivants :

7. Avoir une maladie rénale stable sans signe de maladie rénale progressive (c.-à-d. aucun changement significatif connu du DFGe pendant 12 semaines)

   • insuffisance rénale légère : DFGe 60-89 mL/min/1,73 m2
   • insuffisance rénale modérée : DFGe 30-59 mL/min/1,73 m2
   • insuffisance rénale sévère : ClCr à partir du DFGe 15-29 mL/min/1,73 m2
   • ESRD : nécessitant une dialyse et ayant suivi un régime de dialyse stable pendant au moins 6 mois

   La fonction rénale sera déterminée à partir de la valeur de créatinine sérique de dépistage à l'aide de l'équation de l'étude MDRD

8. Signes vitaux (après 5 minutes de repos mesurés en décubitus dorsal) dans les plages suivantes à titre indicatif pour l'enquêteur :

   • température corporelle orale entre 35,0 et 37,8 °C
   • tension artérielle systolique, 95-180 mm Hg
   • tension artérielle diastolique, 55-95 mm Hg
   • pouls, 50-95 bpm

   La tension artérielle et le pouls seront à nouveau pris en position debout. Après 3 minutes debout, il ne doit pas y avoir plus de 20 mm Hg de chute de la pression artérielle systolique ou de 10 mm Hg de la pression artérielle diastolique associée à une hypotension posturale symptomatique.

   Sujets sains uniquement

   En plus des critères d'inclusion spécifiés pour "Tous les participants à l'étude" ci-dessus, les sujets sains doivent répondre aux critères suivants :

9. Aucun antécédent ou manifestation clinique de troubles cardiovasculaires, pulmonaires, hépatiques, rénaux, hématologiques, gastro-intestinaux (p. déterminée par l'investigateur ; l'appendicectomie et la cholécystectomie ne sont pas considérées comme des maladies cliniquement significatives)
10. Fonction rénale normale, DFGe ≥90 mL/min/1,73 m2 (déterminé par le dépistage de la créatinine sérique à l'aide de l'équation de l'étude MDRD)
11. Apparié avec tous les patients atteints d'insuffisance rénale inscrits pour les classes d'âge dans les centiles 0-25, 26-50, 51-75 et 76-100 de la répartition par âge
12. Apparié avec tous les patients inscrits présentant une insuffisance rénale pour les classes de poids (IMC) dans les centiles 0-25, 26-50, 51-75 et 76-100 de la distribution de l'IMC
13. Apparié selon la répartition par sexe de tous les patients atteints d'insuffisance rénale inscrits

14. Signes vitaux (après 5 minutes de repos mesurés en décubitus dorsal) dans les plages suivantes à titre indicatif pour l'enquêteur :

    • température corporelle orale entre 35,0 et 37,5 °C
    • tension artérielle systolique, 90-160 mm Hg
    • tension artérielle diastolique, 50-100 mm Hg
    • pouls, 45-90 bpm

La tension artérielle et le pouls seront à nouveau pris en position debout. Après 3 minutes debout, il ne doit pas y avoir plus de 20 mm Hg de chute de la pression artérielle systolique ou de 10 mm Hg de la pression artérielle diastolique associée à une hypotension posturale symptomatique.

Critère d'exclusion:

Tous les participants à l'étude

Les participants répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée ou de la poursuite de l'étude à moins que l'approbation du sponsor ne soit obtenue :

1. Femelle gestante ou allaitante
2. Greffe rénale à tout moment
3. Cirrhose du foie ou résultat positif au test de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou des anticorps de l'hépatite C
4. Antécédents de maladies d'immunodéficience, y compris un résultat positif au test d'anticorps anti-VIH
5. Insuffisance rénale aiguë
6. Antécédents d'infection chronique ou récurrente des voies urinaires active au cours des 30 derniers jours
7. Antécédents d'irradiation pelvienne au cours des 30 derniers jours
8. Maladie hépatique liée à l'alcool
9. Antécédents de malignité, à l'exception des cas suivants : cancers dont on a déterminé qu'ils étaient guéris ou en rémission depuis ≥ 5 ans, cancers cutanés basocellulaires ou épidermoïdes réséqués curativement, cancer du col de l'utérus in situ ou polypes coliques réséqués

10. L'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois :

    • infarctus du myocarde (IM) (si l'ECG de dépistage révèle des schémas compatibles avec un IM et que la date de l'événement ne peut être déterminée, le sujet peut entrer dans l'étude à la discrétion de l'investigateur et/ou du moniteur médical local, avec l'autorisation du sponsor)
    • chirurgie de pontage coronarien ou intervention coronarienne percutanée
    • angine de poitrine instable ou accident vasculaire cérébral
11. Antécédents médicaux d'anomalies ECG cliniquement significatives, présence d'un ECG anormal (qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif), QTcF> 450 msec, ou a des conditions concomitantes qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie [défini sous forme de potassium sérique < 3,0 mEq/L persistant et réfractaire à la correction], ou antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long)
12. Antécédents d'hypersensibilité, d'intolérance ou d'allergie significative à tout composé médicamenteux, aliment ou autre substance, sauf approbation par l'investigateur
13. Toute condition médicale ou chirurgicale susceptible d'interférer de manière significative avec l'absorption gastro-intestinale, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament expérimental. Cela comprend tout antécédent de maladie importante du tractus gastro-intestinal, du pancréas, du foie, des reins et/ou des organes hématopoïétiques. Cela n'inclut pas l'appendicectomie, la cholécystectomie, la réparation d'une hernie ou une maladie rénale sous-jacente ou des anomalies résultant directement d'une maladie rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou des anomalies résultant directement d'une maladie rénale.
14. Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool au cours des 6 derniers mois, ou preuve d'abus récent de drogues ou d'alcool, comme indiqué par des tests de laboratoire effectués lors du dépistage ou des évaluations de base
15. Utilisation intensive de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 6 mois précédant l'enregistrement (jour -1) et pendant toute la durée de l'étude, définie comme une cotinine urinaire > 150 ng/mL
16. Consommation d'aliments et de boissons contenant de l'alcool ou de la caféine pendant 72 heures avant le dépistage et pendant toute l'étude
17. Consommation d'aliments et de boissons contenant du pamplemousse ou d'autres inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 pendant 7 jours avant l'enregistrement (jour -1) et pendant toute l'étude
18. Participation à tout autre essai de médicament à l'étude expérimental dans lequel la réception d'un médicament à l'étude expérimental s'est produite dans les 5 demi-vies ou 30 jours avant l'enregistrement (jour -1), selon la plus longue des deux, et pendant toute l'étude
19. Utilisation de contraceptifs oraux, implantables, injectables ou transdermiques dans les 10 jours précédant l'enregistrement (jour -1) ou à partir du moment de la signature du consentement éclairé (femmes uniquement) jusqu'à 14 jours après l'administration de la dose finale
20. Utilisation de tout médicament en vente libre, sans ordonnance, de vitamines ou de minéraux (sauf tel que prescrit par un médecin), dans les 14 jours précédant l'enregistrement (Jour -1) et pendant toute la durée de l'étude
21. Utilisation de préparations phytothérapeutiques / à base de plantes / dérivées de plantes dans les 14 jours précédant l'enregistrement (jour -1) et pendant toute l'étude
22. Utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 30 jours suivant l'enregistrement (Jour -1)
23. Utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans les 15 jours suivant l'enregistrement (Jour -1)
24. Mauvais accès veineux périphérique
25. Don ou perte de 400 ml ou plus de sang ou de plasma dans les 8 semaines précédant l'enregistrement (jour -1) et pendant toute l'étude
26. Réception des produits sanguins dans les 2 mois précédant l'enregistrement (jour -1)
27. Toute diarrhée ou vomissements pendant la période de dépistage ou lors de l'enregistrement (Jour -1)
28. Toute affection aiguë ou chronique qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait la capacité du sujet à terminer et/ou à participer à cette étude clinique

29. L'un des médicaments concomitants suivants dans les 30 jours suivant l'enregistrement (jour -1) (sauf indication contraire ci-dessous) :

    • diurétiques épargneurs de potassium, par ex. spironolactone, triamtérène, amiloride (dans les 14 jours suivant l'enregistrement)
    • anti-arythmiques de classe Ia, Ib et Ic ou III
    • probénécide
    • tout médicament contre-indiqué chez les insuffisants rénaux modérés ou sévères
    • tout médicament ayant une toxicité connue et fréquente sur un système organique majeur dans les 3 mois suivant le dépistage (c'est-à-dire les médicaments cytostatiques)

30. L'une des anomalies de laboratoire suivantes (répétées et confirmées) lors du dépistage ou de l'enregistrement :

    • Anomalies de laboratoire cliniquement significatives (telles que jugées par l'enquêteur en consultation avec le commanditaire), à ​​l'exception de l'urée sanguine élevée (BUN), de la créatinine sérique élevée, de l'hyperglycémie et/ou de la glycosurie
    • Alanine aminotransférase (ALT)> 1,5 x LSN
    • Aspartate aminotransférase (AST)> 1,5 x LSN
    • Bilirubine totale> 1,3x LSN (sauf si elle est due au syndrome de Gilbert)
    • Hémoglobine < 8 g/dL

    Les tests de laboratoire peuvent être répétés une fois avant le dosage (pour exclure toute erreur de laboratoire possible)

31. Chirurgie prévue pendant la période d'étude

32. Sujets jugés vulnérables par voie d'emprisonnement, de détention provisoire ou de détention

    Patients atteints d'insuffisance rénale uniquement

    En plus des critères d'exclusion spécifiés pour "Tous les sujets" ci-dessus, tout patient atteint d'insuffisance rénale qui répond aux critères suivants sera exclu de l'entrée dans l'étude :

33. Toute condition qui compromettrait la sécurité des patients pendant la participation à l'étude
34. Participants des groupes 1 à 3 : Difficulté à uriner ou obstruction des voies urinaires à l'enregistrement ou subissant toute méthode de dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale)
35. Examen physique de dépistage ou résultat ECG considéré comme cliniquement significatif par l'investigateur, ou une évaluation de laboratoire en dehors de la plage de référence normale à l'exception des valeurs liées à une insuffisance rénale
36. Toute maladie aiguë ou chronique significative (à l'exception de l'insuffisance rénale) qui est instable ou peut interférer avec les objectifs de l'étude

37. Toute modification des schémas posologiques stables, en vente libre ou sur ordonnance, pour des affections médicales chroniques (par ex. diabète, dyslipidémie, insuffisance rénale) dans les 4 semaines précédant l'administration

    Sujets sains uniquement

    En plus des critères d'exclusion spécifiés pour "Tous les participants à l'étude" ci-dessus, tout sujet en bonne santé qui répond aux critères suivants sera exclu de l'entrée dans l'étude :

38. Tout dépistage ou examen physique de base, électrocardiogramme ou laboratoire en dehors de la plage normale et jugé cliniquement significatif par l'investigateur. Les résultats jugés non significatifs sur le plan clinique par l'investigateur en consultation avec le commanditaire sont admissibles.
39. Utilisation de tout médicament et/ou produit sur ordonnance dans les 14 jours précédant l'enregistrement (jour -1) et pendant toute la durée de l'étude
40. Antécédents d'insuffisance rénale