SY-1425 在急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征患者中的生物标志物导向 2 期试验
SY-1425（一种选择性视黄酸受体 α 激动剂）在患有急性髓性白血病 (AML) 或骨髓增生异常综合征 (MDS) 的成年患者中进行的一项生物标志物导向的 2 期试验
研究概览
详细说明
这是一项 2 期、多中心、开放标签研究，探索 SY-1425 在复发或难治性非 APL AML、复发或难治性高危 MDS、新诊断的初治 AML 或输血依赖患者中的活性，低风险 MDS。 在研究筛选评估时，必须评估所有患者的 RARA 超级增强子相关生物标志物或 RARA 通路生物标志物。 患者将根据诊断、既往治疗、风险组和研究者选择的治疗（SY-1425 单一药物或与阿扎胞苷或达雷妥尤单抗联合）累积到六个组中的每个组中。 SY-1425 将以 6 mg/m2/天的剂量分两次口服给药。 SY-1425 将在 28 天的治疗周期内给药，给药将是连续的。 对于接受 SY-1425 和阿扎胞苷联合治疗的那些新诊断的初治和复发难治性 AML 患者，阿扎胞苷将以 75 mg/m2/天 IV 或 SC 第 1-7 天给药，SY-1425 将以 6 mg 给药/m2/day 在 28 天的治疗周期中，在第 8-28 天分两次口服。 对于那些接受 SY-1425 和 daratumumab 组合的复发或难治性非 APL AML 和复发或难治性高风险 MDS 患者，SY-1425 每日给药（剂量水平如上所述）将从 7 天导入期开始通过在 28 天的治疗周期中连续给药。 Daratumumab 将以 16 mg/kg 的剂量从第 1 周期第 1 天开始每周给药一次，持续 8 周（总共 8 剂），然后每 2 周给药一次，持续 16 周（总共 8 剂），然后每 4 周给药一次。
给药将继续，除非：患者经历不可接受的毒性、疾病进展/复发、寻求除 SY-1425 以外的缓解后治疗（单一药物或与阿扎胞苷或 daratumumab 联合），或研究者确定这符合患者的最佳利益患者停止治疗。 新诊断的 AML 患者在接受 SY-1425 单药治疗时达到 CR/CRi 或 PR 然后复发，或者在完成至少 4 个周期的 SY-1425 单药治疗后未能达到 CR/CRi 或 PR，是有资格接受 SY-1425 联合阿扎胞苷。
如果低风险 MDS 患者没有至少轻微的红细胞反应，他们将在第 24 周退出研究。 研究者认为正在获得临床益处但不符合次要红细胞反应标准的低风险 MDS 患者可以在赞助商批准的情况下继续研究。 持续超过 24 周的低风险 MDS 患者将继续接受治疗，直到红细胞复发、疾病进展或出现不可接受的毒性。
将在最后一次研究药物给药后 30 天内，但在任何后续治疗开始之前，对所有 AML 和高危 MDS 患者进行治疗结束访视，以监测安全性和不良事件的解决。 对于低风险的 MDS 患者，治疗访视的结束也将是研究访视的结束，研究访视将在最后一次研究药物给药后 30 天进行。 所有 AML 和高风险 MDS 患者将每三个月接受一次随访，以了解长达 2 年的生存情况，并且在复发前退出的患者也将接受无事件生存情况的随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Amiens、法国
- CHU Amiens
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Bayonne、法国
- Centre Hospitalier de la Côte Basque
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Bobigny、法国
- Centre Hospitalier Universitiaire Hopital Avicenne
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Brest、法国
- Hospital Morvan
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Le Chesnay、法国
- Centre Hospitalier de Versailles - Hopital Andre Mignot
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Lyon、法国
- Centre Hospitalier LYON SUD
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Nantes、法国
- Centre Hospitalier Universitaire Nantes
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Nice、法国
- Nice Hospital, Archet Hospital 1 Clinical Hematology Service
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Paris、法国
- Hopital Saint Louis
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Pessac、法国
- Hôpital Haut Leveque, Centre Francois Magendie
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Vandoeuvre les nancy、法国、54511
- Centre Hospitalier universitaire Nancy
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Villejuif、法国、94805
- Institut Gustave Roussy
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Connecticut
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Hartford、Connecticut、美国
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Florida
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Miami、Florida、美国
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Iowa
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Iowa City、Iowa、美国
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国
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New York
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New York、New York、美国
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Rochester、New York、美国
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国
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Oregon
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Portland、Oregon、美国
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Pennsylvania
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Allentown、Pennsylvania、美国
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国
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Texas
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Houston、Texas、美国
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者必须年满 18 岁。
患者必须具备：
一种。在标准诱导治疗后未能达到完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)，或在任何 CR 或 PR 持续时间后复发的复发和/或难治性非 APL AML i.患者必须患有可测量的疾病，筛选时骨髓原始细胞≥5%
b.未能达到 CR 或 PR 或任何血液学改善（HI，根据 IWG 2006 年标准）在使用低甲基化药物（例如阿扎胞苷、地西他滨）进行标准治疗后，或在 CR 或 PR 或 HI 的任何持续时间后复发 i.患者必须患有可测量的疾病，筛选时骨髓原始细胞 >5%
C。新诊断的、初治的非 APL AML 患者，在进入研究时由于年龄、体能状态或基于至少以下标准之一的合并症而不太可能耐受标准强化化疗（Ferrara 等人， 2013):
一世。年龄 ≥ 75 岁 ii. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 3 iii。 充血性心力衰竭 (CHF) 的心脏病史或记录的射血分数 (EF) ≤ 50% iv. DLCO ≤ 65% 或 FEVI ≤ 65% 的肺部疾病 v. 肌酐清除率 ≥ 30 mL/min 至 < 45 mL/min vi. 总胆红素 > 1.5 至 ≤ 3.0 x 正常上限 (ULN) 的肝损伤 vii. 研究者判断为与强化化疗不相容并在入组前经申办者审查和批准的任何其他合并症
d.无 del 5q 异常的输血依赖性低风险 MDS，适用于促红细胞生成素治疗难治或不太可能对促红细胞生成素治疗有反应的患者 (EPO >500)。
一世。低风险 MDS：极低/低/中等风险，由 IPSS-R 定义。 ii. 红细胞 (RBC) 输血依赖性贫血定义为在研究进入前 16 周内没有连续八周没有 RBC 输注，或在研究进入前 8 周内输注≥4 次 RBC。
iii. ESAs 难以治愈或不符合 ESAs 定义为红细胞输血依赖，尽管 ESA 治疗≥40,000 单位/周重组人促红细胞生成素 8 周或等效剂量的达比泊汀（150 µg/周）或血清 EPO 水平 >500 mU/以前未接受过 ESA 治疗的患者的 mL。
在研究筛选时，必须评估患者的 RARA 超级增强子相关生物标志物或 RARA 途径相关生物标志物。
一种。第 1、2A、3 和 4 组中的患者必须按照预先确定的截止值定义为阳性
- 在研究期间必须能够接受连续的骨髓抽吸和外周血采样。
- ECOG 体能状态 (PS) 为 0、1 或 2。对于年龄 < 75 岁的新诊断 AML 患者，ECOG 0-3； ≥ 75 岁，ECOG 0-2。
足够的器官功能定义如下：
- 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，除非怀疑患有吉尔伯特氏病。 对于<75岁的初诊AML患者，总胆红素≤3×ULN；对于 ≥ 75 岁，总胆红素 ≤ 1.5 x ULN。
- ALT 和 AST ≤ 3 x ULN 或 ≤ 5 x ULN（如果有证据表明肝脏有白血病细胞浸润）
- 血清肌酐 ≤ 2.0 x ULN 或根据 Cockroft-Gault GFR 估计计算的肌酐清除率 ≥ 45 mL/min。 对于年龄<75岁的初诊AML患者，肌酐清除率≥30mL/min；对于 ≥ 75 岁，肌酐清除率 ≥ 45 mL/min。
- 在首次研究治疗之前停止使用化学疗法、放射疗法或生长因子至少 2 周，但羟基脲除外。
- 首次研究治疗前 2 周内未使用研究药物。
- 首次研究治疗前 2 周内未使用强效 CYP3A4 诱导剂（参见附录 13.5）。
- 解决任何先前 AML/MDS 治疗的急性影响至基线或≤ 1 级 CTCAE 严重程度。
- 血清/尿液妊娠试验（对于有生育能力的女性）在筛选时和开始治疗（第一剂）前即刻呈阴性。
排除标准：
- 急性早幼粒细胞白血病（APL，AML 的 M3 亚型）或具有 t(9:22) 细胞遗传易位的患者。
- 研究开始时白细胞增多症（白细胞≥25 x 109/L）。 这些患者可以根据常规实践用羟基脲治疗，并在白细胞计数低于 25 x 109/L 时参加研究。
- 根据机构指南，已知难以接受血小板或红细胞输注的患者，或拒绝血液制品支持的患者。
- 先前使用全反式维甲酸 (ATRA) 或全身性维甲酸治疗血液系统恶性肿瘤。
- 仅限 SY-1425 和 daratumumab 组合 - 之前或同时接触 daratumumab 或其他 CD38 疗法5。
仅限 SY-1425 和 daratumumab 组合 - 受试者有以下任一情况：
- 已知慢性阻塞性肺病 (COPD)，第一秒用力呼气容积 (FEV1) < 正常预测值的 50%。 请注意，需要对疑似患有 COPD 的受试者进行 FEV1 检测，如果 FEV1 低于正常预测值的 50%，则必须排除受试者。
- 过去 2 年内已知的中度或重度持续性哮喘，或任何类别的不受控制的哮喘。 请注意，允许目前控制间歇性哮喘或控制轻度持续性哮喘的受试者参与该研究。
- 活动性恶性肿瘤患者（不包括基底细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、接受激素治疗的局限性前列腺癌）。 有其他癌症病史的患者应至少 2 年无病。
- 定义为 >1000 mg/dL（CTCAE 4 级）的高甘油三酯血症患者。
- 目前或过去 6 个月内患有具有临床意义的心脏病的患者，包括以下其中一项：心肌梗塞、不稳定型心绞痛或充血性心力衰竭导致的心功能不稳定、先天性长 QT 综合征、尖端扭转型室性心动过速或明显的室性心律失常。
- 已知患有活动性不受控制的中枢神经系统 (CNS) 白血病的患者。
- 服用维生素 A 补充剂 (>10,000 IU/d) 的患者，除非在研究药物首次给药前停药，或患有维生素 A 过多症。
- 怀孕女性；母乳喂养的女性；有生育能力的男性和女性不愿意使用两种高效的节育方法，一种是屏障法。 宫内节育器 (IUD) 和避孕药不是屏障方法，但非常有效，尤其是与屏障方法（例如避孕药）结合使用时。 乳胶避孕套或隔膜或宫颈帽）同时服用研究产品 (SY-1425) 并在最后一次服用研究药物后继续避孕至少 90 天。 男性/女性不应在此时间范围内捐献精子或卵子。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：R/R 非 APL AML 或 R/R HR-MDS：他米巴罗汀单一疗法
患有 R/R 非 APL AML 或 R/R HR-MDS 的参与者将在 28 天周期的第 1-28 天接受他米巴罗汀 6 mg/m^2/天，分 2 次剂量。
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以口服片剂形式给药
其他名称：
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实验性的：新诊断的非 APL AML：他米巴罗汀单一疗法
新诊断、未经治疗的非 APL AML 不太可能耐受标准强化化疗的参与者将在 28 天周期的第 1-28 天接受他米巴罗汀 6 mg/m^2/天，分 2 次剂量。
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以口服片剂形式给药
其他名称：
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实验性的：新诊断的非 APL AML：他米巴罗汀和阿扎胞苷
新诊断、未经治疗的非 APL AML 不太可能耐受标准强化化疗的参与者将在 28 天周期的第 8-28 天接受他米巴罗汀 6 mg/m^2/天，分 2 次剂量，并接受阿扎胞苷在 28 天周期的第 1-7 天，每天一次，剂量为 75 mg/m^2。
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以口服片剂形式给药
其他名称：
通过静脉 (IV) 或皮下 (SC) 输注给药
其他名称：
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实验性的：LR-MDS：他米巴罗汀单一疗法
患有输血依赖性 LR-MDS 且无 del 5q 异常且对促红细胞生成素 (EPO) 治疗难治或不太可能对 EPO 治疗有反应的参与者将在第 1-28 天分 2 次剂量接受他米巴罗汀 6 mg/m^2/天28天为一个周期。
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以口服片剂形式给药
其他名称：
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实验性的：R/R 非 APL AML 或 R/R HR-MDS：他米巴罗汀和达雷木单抗
患有 R/R 非 APL AML 或 R/R HR-MDS 的参与者将在 7 天的导入期和 28 天的第 1-28 天接受他米巴罗汀 6 mg/m^2/天，分 2 次剂量。日循环。
参与者还将在第 1 周期第 1 天开始接受 16 mg/kg 的 daratumumab，每周一次，持续 8 周，随后每 2 周给药一次，持续 16 周，随后每 4 周给药一次。
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以口服片剂形式给药
其他名称：
通过静脉输注给药
其他名称：
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实验性的：R/R 非 APL AML：他米巴罗汀和阿扎胞苷
患有 R/R 非 APL AML 的参与者将在 28 天周期的第 8-28 天接受 6 mg/m^2/天的他米巴罗汀分 2 次剂量，并在第 7 天每天接受一次 75 mg/m^2 的阿扎胞苷28 天周期的 1-7 次。
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以口服片剂形式给药
其他名称：
通过静脉 (IV) 或皮下 (SC) 输注给药
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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接受他米巴罗汀单药治疗或联合阿扎胞苷治疗的生物标志物阳性 AML 或 HR-MDS 参与者的总体缓解率 (ORR)
大体时间：长达 48 个月
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ORR 定义为： AML：完全缓解 (CR)、血细胞计数不完全恢复的 CR (CRi)、部分血液学恢复的 CR (CRh)、部分缓解 (PR) 或形态学无白血病状态 (MLFS) 的参与者数量）由研究者根据修订后的国际工作组 (IWG) AML 标准确定。
HR-MDS：研究者根据修订后的 IWG MDS 标准确定的 CR、PR、骨髓 CR (mCR) 或 HI 的参与者人数。
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长达 48 个月
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接受他米巴罗汀单药治疗的 LR-MDS 参与者的输血独立率 (TIR)
大体时间：长达 48 个月
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TIR 被定义为实现输血独立的参与者数量，定义为连续 8 周红细胞 (RBC) 输血独立。
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长达 48 个月
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接受他米巴罗汀联合达雷妥尤单抗治疗后出现治疗中出现的不良事件 (TEAE) 的参与者人数
大体时间：长达 48 个月
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TEAE 是与使用研究药物/参与研究相关的任何不良医疗事件，无论是否被认为与首次给药后的研究药物有关。
TEAE 是与研究药物暂时相关的任何不利/非预期体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病。
严重的 TEAE 导致死亡、危及生命、需要住院治疗/延长现有住院时间、接受研究药物的参与者的后代出现持续或严重的残疾/丧失能力、先天性异常/出生缺陷或其他重要的医疗事件。
严重和所有其他非严重不良事件（无论因果关系如何）的摘要位于报告的不良事件模块中。
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长达 48 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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接受他米巴罗汀联合阿扎胞苷治疗的 RARA 超级增强剂相关生物标志物呈阳性的 AML 参与者的 ORR
大体时间：长达 48 个月
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ORR 定义为： AML：研究者根据修订后的 IWG AML 标准确定的 CR、CRi、CRh、PR 或 MLFS 的参与者数量。 根据预先指定的分析，未收集“R/R 非 APL AML 或 R/R HR-MDS：他米巴罗汀单药治疗”组、“新诊断的非 APL AML：他米巴罗汀单药治疗”组和“新诊断非 APL AML：他米巴罗汀单药治疗”组的结果测量数据。 “R/R 非 APL AML 或 R/R HR-MDS：他米巴罗汀和达雷妥尤单抗”组，因为每个组的应答者少于 5 名 手臂。 数据按照统计分析计划中的规范呈现。 |
长达 48 个月
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接受坦米巴罗汀联合阿扎胞苷治疗的 AML 参与者的 ORR，干扰素调节因子 8 (IRF8) 生物标志物呈阳性，RARA 超级增强剂相关生物标志物呈阴性
大体时间：长达 48 个月
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ORR 定义为： AML：研究者根据修订后的 IWG AML 标准确定的 CR、CRi、CRh、PR 或 MLFS 的参与者数量。 根据预先指定的分析，仅针对招募 IRF8 阳性参与者且包括 5 名或更多应答者的组收集此结果测量的数据。 数据按照统计分析计划中的规范呈现。 |
长达 48 个月
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接受他米巴罗汀联合阿扎胞苷治疗的 RARA 超级增强剂相关生物标志物呈阴性的 AML 参与者的 ORR
大体时间：长达 48 个月
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ORR 定义为： AML：研究者根据修订后的 IWG AML 标准确定的 CR、CRi、CRh、PR 或 MLFS 的参与者人数。 根据预先指定的分析，仅针对招募 RARA 阴性参与者且包括 5 名或更多应答者的组收集此结果测量的数据。 数据按照统计分析计划中的规范呈现。 |
长达 48 个月
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接受他米巴罗汀联合达雷妥尤单抗治疗的 AML 或 HR-MDS 参与者的 ORR
大体时间：长达 48 个月
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ORR 定义为： AML：研究者根据修订后的 IWG AML 标准确定的 CR、CRi、CRh、PR 或 MLFS 的参与者人数。 HR-MDS：研究者根据修订后的 IWG MDS 标准确定具有 CR、PR、mCR 或 HI 的参与者人数。 |
长达 48 个月
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接受他米巴罗汀单药治疗或联合阿扎胞苷或达雷木单抗治疗的 AML 和 HR-MDS 参与者的无事件生存期 (EFS)
大体时间：长达 48 个月
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EFS 定义为从首次治疗到记录 CR、CRi 或死亡（以先发生者为准）后疾病复发的日期的时间。 如果参与者没有达到 CR，EFS 被定义为进展点或死亡点，以先发生者为准。 根据预先指定的分析，未收集新诊断的非 APL AML：他米巴罗汀单药治疗组的数据，因为该组的参与者少于 5 名。 此外，根据预先指定的分析，未收集 LR-MDS：他米巴罗汀单药治疗组的结果测量数据。 数据按照统计分析计划中的规范呈现。 全因死亡率在报告的不良事件模块中报告。 |
长达 48 个月
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接受他米巴罗汀联合阿扎胞苷治疗的 AML 参与者的缓解持续时间 (DOR)
大体时间：长达 48 个月
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DOR 定义为从首次出现 CR、CRi、CRh、MLFS 或 PR 日期到复发日期的时间。 按照预先规定，没有收集任何他米巴罗汀单药治疗组或 R/R 非 APL AML 或 R/R HR-MDS：他米巴罗汀和达雷木单抗组的结果测量数据。 数据按照统计分析计划中的规定提供。 |
长达 48 个月
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接受他米巴罗汀单药治疗或联合阿扎胞苷或达雷木单抗治疗的 AML 和 HR-MDS 参与者的总生存期 (OS)
大体时间：长达 48 个月
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OS 定义为从首次治疗到因任何原因死亡的时间。 根据计划的分析，没有收集新诊断的非 APL AML 的结果测量数据：他米巴罗汀单药治疗组，因为研究组中的参与者少于 5 名。 此外，根据预先指定的分析，未收集 LR-MDS：他米巴罗汀单药治疗组的结果测量数据。 数据按照统计分析计划中的规定提供。 全因死亡率在报告的不良事件模块中报告。 |
长达 48 个月
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接受他米巴罗汀单药治疗或与阿扎胞苷或达雷木单抗联合治疗的 AML、HR-MDS 和 LR-MDS 参与者的血液学改善 (HI)
大体时间：长达 48 个月
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HI 根据修改后的 IWG MDS 反应标准定义为首次治疗后出现反应（持续至少 8 周）的参与者人数，包括红细胞反应、血小板反应或中性粒细胞反应。 数据按照统计分析计划中的规范呈现。 |
长达 48 个月
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接受他米巴罗汀单药治疗或联合阿扎胞苷治疗的 AML 和 MDS 中患有 TEAE 的参与者人数
大体时间：长达 48 个月
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TEAE 是与使用研究药物/参与研究相关的任何不良医疗事件，无论是否被认为与首次给药后的研究药物有关。
TEAE 是与研究药物暂时相关的任何不利/非预期体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病。
严重的 TEAE 导致死亡、危及生命、需要住院治疗/延长现有住院时间、接受研究药物的参与者的后代出现持续或严重的残疾/丧失能力、先天性异常/出生缺陷或其他重要的医疗事件。
严重和所有其他非严重不良事件（无论因果关系如何）的摘要位于报告的不良事件模块中。
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长达 48 个月
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其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
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患者报告的健康相关生活质量总分的变化。
大体时间：20个月内
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20个月内
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Medical Director、Syros Pharmaceuticals
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- SY-1425-201
- 2017-000783-14 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
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