Biomarkkerilla ohjattu SY-1425:n vaiheen 2 koe potilailla, joilla on akuutti myeloidinen leukemia tai myelodysplastinen oireyhtymä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.

2. Potilailla tulee olla:

   a. Relapsoitunut ja/tai refraktaarinen ei-APL AML, joka ei ole saavuttanut täydellistä remissiota (CR) tai osittaista remissiota (PR) tavanomaisen induktiohoidon jälkeen tai on uusiutunut minkä tahansa CR- tai PR-jakson jälkeen i. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, jossa luuydinblastit ovat ≥5 % seulonnassa

   b. Relapsoitunut ja/tai refraktaarinen korkeamman riskin MDS (korkea/erittäin korkea riski, sellaisena kuin se on määritelty tarkistetun kansainvälisen ennustepistejärjestelmän (IPSS-R) mukaan), joka ei ole saavuttanut CR- tai PR-arvoa tai mitään hematologista parannusta (HI, IWG:tä kohti). 2006 kriteerit) tavanomaisen hypometyloivilla aineilla (esim. atsasitidiinilla, desitabiinilla) annetun hoidon jälkeen tai on uusiutunut minkä tahansa kestoisen CR:n tai PR:n tai HI:n jälkeen. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, jonka luuydinblastit ovat yli 5 % seulonnassa

   c. Äskettäin diagnosoitu, aiemmin hoitamaton ei-APL AML potilailla, jotka eivät todennäköisesti siedä tutkimukseen tullessa tavanomaista intensiivistä kemoterapiaa iän, suorituskyvyn tai samanaikaisten sairauksien vuoksi, jotka perustuvat vähintään yhteen seuraavista kriteereistä (Ferrara et al, 2013):

   i. Ikä ≥ 75 vuotta vanha ii. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 3 iii. Sydämen anamneesissa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (CHF) tai dokumentoitua ejektiofraktiota (EF) ≤ 50 % iv. Keuhkosairaus, jossa DLCO ≤ 65 % tai FEVI ≤ 65 % v. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min - < 45 ml/min vi. Maksan vajaatoiminta, jossa kokonaisbilirubiini > 1,5 - ≤ 3,0 x normaalin yläraja (ULN) vii. Mikä tahansa muu samanaikainen sairaus, jonka tutkija pitää yhteensopimattomina intensiivisen kemoterapian kanssa ja jotka sponsori on tarkastanut ja hyväksynyt ennen ilmoittautumista

   d. Verensiirrosta riippuvainen pienemmän riskin MDS ilman del 5q -poikkeavuutta potilailla, jotka eivät ole resistenttejä erytropoietiinihoidolle tai jotka eivät todennäköisesti reagoi erytropoietiinihoitoon (EPO > 500).

   i. Pienemmän riskin MDS: Erittäin alhainen / matala / keskitasoinen riski IPSS-R:n määritelmän mukaisesti. ii. Punasolujen (RBC) siirrosta riippuvainen anemia määritellään kahdeksaksi peräkkäiseksi viikoksi ilman punasolusiirtoja 16 viikon aikana ennen tutkimukseen tuloa tai ≥4 punasolusiirtoa 8 viikon aikana ennen tutkimukseen tuloa.

   iii. ESA:lle vastustuskykyinen tai ei-kelpoinen määritellään punasolujen siirtoriippuvuudeksi huolimatta ESA-hoidosta ≥40 000 yksikköä/viikko rekombinantti ihmisen erytropoietiinia 8 viikon ajan tai vastaava annos darbepoetiinia (150 µg/viikko) tai seerumin EPO-taso/>500 mU ml potilailla, joita ei ole aiemmin hoidettu ESA:lla.

3. Potilaat on arvioitava RARA-supertehostajaan liittyvän biomarkkerin tai RARA-polkuun liittyvän biomarkkerin varalta tutkimusseulonnan aikana.

   a. Käsivarsissa 1, 2A, 3 ja 4 olevien potilaiden on oltava positiivisia ennalta määrätyn raja-arvon mukaisesti

4. Sen on kyettävä suorittamaan sarjaluuytimen aspiraatteja ja perifeerisen veren näytteenottoa tutkimuksen aikana.
5. ECOG-suorituskykytila ​​(PS) 0, 1 tai 2. Äskettäin diagnosoiduille alle 75-vuotiaille AML-potilaille ECOG 0-3; ≥ 75-vuotiaille, ECOG 0-2.

6. Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

   1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei epäillä Gilbertin tautia. Äskettäin diagnosoiduilla alle 75-vuotiailla AML-potilailla kokonaisbilirubiini ≤ 3 x ULN; ≥ 75-vuotiaille kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN.
   2. ALAT ja ASAT ≤ 3 x ULN tai ≤ 5 x ULN, jos dokumentoitu maksan infiltraatio leukemiasoluilla
   3. Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min Cockroft-Gault GFR -arvion perusteella. Äskettäin diagnosoiduilla alle 75-vuotiailla AML-potilailla kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min; ≥ 75-vuotiaille, kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min.
7. Kemoterapian, sädehoidon tai kasvutekijöiden käytön lopettaminen vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa, hydroksiureaa lukuun ottamatta.
8. Ei tutkittavia aineita 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
9. Ei voimakkaita CYP3A4:n indusoijia (katso liite 13.5) kahteen viikkoon ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
10. Kaikki aikaisemman AML/MDS-hoidon akuutit vaikutukset ratkaistua lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE-vakavuuteen.
11. Seerumin/virtsan raskaustesti (hedelmällisessä iässä oleville naisille), joka on negatiivinen seulonnassa ja välittömästi ennen hoidon aloittamista (ensimmäinen annos).

Poissulkemiskriteerit:

1. Akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL, AML:n M3-alatyyppi) tai potilaat, joilla on t(9:22) sytogeneettinen translokaatio.
2. Hyperleukosytoosi (leukosyytit ≥25 x 109/l) tutkimukseen tullessa. Näitä potilaita voidaan hoitaa hydroksiurealla rutiinikäytännön mukaisesti ja osallistua tutkimukseen, kun leukosyyttien määrä laskee alle 25 x 109/l.
3. Potilaat, joiden tiedetään kestäneen verihiutaleiden tai punasolujen siirtoa laitoksen ohjeiden mukaan, tai potilas, joka kieltäytyy verivalmistetuesta.
4. Aiempi hoito all-trans-retinoiinihapolla (ATRA) tai systeemisellä retinoidilla hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoitoon.
5. Vain SY-1425 ja daratumumabi -yhdistelmä - Aiempi tai samanaikainen altistuminen daratumumabille tai muille CD38-hoidoille5.

6. Vain SY-1425:n ja daratumumabin yhdistelmä – koehenkilöllä on jompikumpi seuraavista:

   1. Tunnettu krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), jonka pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) < 50 % ennustetusta normaalista. Huomaa, että FEV1-testaus vaaditaan potilailta, joilla epäillään sairastavan keuhkoahtaumatautia, ja tutkittavat on suljettava pois, jos FEV1 on < 50 % ennustetusta normaalista.
   2. Tunnettu kohtalainen tai vaikea jatkuva astma viimeisen 2 vuoden aikana tai hallitsematon astma minkä tahansa luokituksen mukaan. Huomaa, että henkilöt, joilla on tällä hetkellä hallinnassa oleva ajoittainen astma tai hallinnassa oleva lievä jatkuva astma, voivat osallistua tutkimukseen.
7. Potilaat, joilla on aktiivinen pahanlaatuinen syöpä (ei mukaan lukien tyvisolusyöpä, ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan hormonihoidolla). Potilaiden, joilla on aiemmin ollut muita syöpiä, tulee olla taudista vähintään 2 vuoden ajan.
8. Potilaat, joilla on hypertriglyseridemia, jonka määritelmä on >1000 mg/dl (CTCAE Grade 4).
9. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana: sydäninfarkti, epävakaa sydämen toiminta johtuen epästabiilista angina pectorista tai kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, torsades de pointes tai merkittävät kammiorytmihäiriöt.
10. Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen hallitsematon keskushermoston leukemia.
11. Potilaat, jotka käyttävät A-vitamiinilisää (> 10 000 IU/d), ellei hoitoa ole lopetettu ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai joilla on hypervitaminoosi A.
12. Raskaana olevat naiset; imettävät naiset; sekä hedelmällisessä iässä olevat miehet ja naiset, jotka eivät halua käyttää kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, joista toinen on estemenetelmä. Kohdunsisäiset laitteet (IUD) ja ehkäisypillerit eivät ole estemenetelmiä, mutta ne ovat erittäin tehokkaita erityisesti yhdistettynä estemenetelmään (esim. lateksikondomi tai pallea tai kohdunkaulan korkki), kun käytät tutkimusvalmistetta (SY-1425) ja jatkat ehkäisyä vähintään 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Miesten/naisten ei tule luovuttaa siittiöitä tai munasoluja tänä aikana.