Uno studio di fase 2 diretto sui biomarcatori di SY-1425 in pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.

2. I pazienti devono avere:

   un. LMA non-APL recidivante e/o refrattaria che non è riuscita a raggiungere una remissione completa (CR) o una remissione parziale (PR) dopo la terapia di induzione standard o ha avuto una ricaduta dopo qualsiasi durata di CR o PR i. I pazienti devono avere una malattia misurabile con blasti del midollo osseo ≥5% allo screening

   b. MDS recidivata e/o refrattaria ad alto rischio (rischio alto/molto alto, come definito dal Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)) che non è riuscita a raggiungere una CR o PR, o qualsiasi miglioramento ematologico (HI, per IWG 2006) dopo terapia standard con agenti ipometilanti (ad es. azacitidina, decitabina), o ha avuto una ricaduta dopo qualsiasi durata di CR o PR o HI i. I pazienti devono avere una malattia misurabile con blasti del midollo osseo >5% allo screening

   c. LMA non-APL di nuova diagnosi, naïve al trattamento, in pazienti che, al momento dell'ingresso nello studio, difficilmente tollereranno la chemioterapia intensiva standard a causa dell'età, del performance status o di comorbilità sulla base di almeno uno dei seguenti criteri (Ferrara et al. 2013):

   io. Età ≥ 75 anni ii. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 3 iii. Storia cardiaca di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) o frazione di eiezione documentata (EF) ≤ 50% iv. Malattia polmonare con DLCO ≤ 65% o FEVI ≤ 65% v. Clearance della creatinina da ≥ 30 ml/min a < 45 ml/min vi. Compromissione epatica con bilirubina totale da > 1,5 a ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN) vii. Qualsiasi altra comorbilità che lo sperimentatore ritenga incompatibile con la chemioterapia intensiva e rivista e approvata dallo sponsor prima dell'arruolamento

   d. MDS a basso rischio dipendente da trasfusione senza l'anomalia del 5q, in pazienti refrattari al trattamento con eritropoietina o che difficilmente rispondono al trattamento con eritropoietina (EPO >500).

   io. MDS a basso rischio: rischio molto basso/basso/intermedio, come definito da IPSS-R. ii. Anemia dipendente dalle trasfusioni di globuli rossi (RBC) definita come non otto settimane consecutive senza trasfusioni di RBC nelle 16 settimane precedenti l'ingresso nello studio o ≥4 trasfusioni di RBC nelle 8 settimane precedenti l'ingresso nello studio.

   iii. Il refrattario o non idoneo per gli ESA è definito come dipendenza da trasfusione di globuli rossi nonostante il trattamento con ESA di ≥40.000 unità/settimana di eritropoietina umana ricombinante per 8 settimane o una dose equivalente di darbepoetina (150 µg/settimana) o livelli sierici di EPO >500 mU/ mL in pazienti non precedentemente trattati con ESA.

3. I pazienti devono essere valutati per il biomarcatore associato al super-potenziatore RARA o per il biomarcatore associato al percorso RARA al momento dello screening dello studio.

   un. I pazienti nei bracci 1, 2A, 3 e 4 devono essere positivi come definito da un cut-off predeterminato

4. Deve essere suscettibile di aspirati seriali di midollo osseo e prelievo di sangue periferico durante lo studio.
5. ECOG Performance Status (PS) di 0, 1 o 2. Per i pazienti con LMA di nuova diagnosi < 75 anni di età, ECOG 0-3; per ≥ 75 anni di età, ECOG 0-2.

6. Adeguata funzione d'organo come definita da:

   1. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che non si sospetti la malattia di Gilbert. Per i pazienti con LMA di nuova diagnosi < 75 anni di età, bilirubina totale ≤ 3 x ULN; per ≥ 75 anni di età, bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN.
   2. ALT e AST ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN se documentata infiltrazione epatica con cellule leucemiche
   3. Creatinina sierica ≤ 2,0 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 45 mL/min sulla base della stima di Cockroft-Gault GFR. Per i pazienti con LMA di nuova diagnosi < 75 anni di età, clearance della creatinina ≥ 30 ml/min; per ≥ 75 anni di età, clearance della creatinina ≥ 45 mL/min.
7. Interruzione dell'uso di chemioterapia, radioterapia o fattori di crescita per almeno 2 settimane prima del primo trattamento in studio, ad eccezione dell'idrossiurea.
8. Nessun agente sperimentale nelle 2 settimane precedenti al primo trattamento in studio.
9. Nessun forte induttore del CYP3A4 (vedere Appendice 13.5) nelle 2 settimane precedenti il ​​primo trattamento in studio.
10. Effetti acuti risolti di qualsiasi precedente terapia AML/MDS al basale o gravità ≤ Grado 1 CTCAE.
11. Test di gravidanza su siero/urina (per donne in età fertile) negativo allo screening e immediatamente prima dell'inizio del trattamento (prima dose).

Criteri di esclusione:

1. Leucemia promielocitica acuta (APL, sottotipo M3 di AML) o pazienti con traslocazione citogenetica t(9:22).
2. Iperleucocitosi (leucociti ≥25 x 109/L) all'ingresso nello studio. Questi pazienti possono essere trattati con idrossiurea secondo la pratica di routine e arruolati nello studio quando la conta dei leucociti scende al di sotto di 25 x 109/L.
3. Pazienti noti per essere refrattari alle trasfusioni di piastrine o di globuli rossi concentrati secondo le linee guida istituzionali o un paziente che rifiuta il supporto di emoderivati.
4. Precedente trattamento con acido all-trans retinoico (ATRA) o retinoidi sistemici per il trattamento della neoplasia ematologica.
5. Solo combinazione SY-1425 e daratumumab - Esposizione precedente o concomitante a daratumumab o altre terapie CD385.

6. Solo combinazione SY-1425 e daratumumab - Il soggetto presenta uno dei seguenti:

   1. Malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto. Si noti che il test del FEV1 è richiesto per i soggetti sospettati di avere BPCO e i soggetti devono essere esclusi se il FEV1 è <50% del valore normale previsto.
   2. Asma persistente moderato o grave noto negli ultimi 2 anni o asma non controllato di qualsiasi classificazione. Si noti che i soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato possono partecipare allo studio.
7. Pazienti con tumore maligno attivo (esclusi carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ, carcinoma prostatico localizzato trattato con terapia ormonale). I pazienti con anamnesi di altri tumori dovrebbero essere liberi da malattia da almeno 2 anni.
8. Pazienti con ipertrigliceridemia definita come >1000 mg/dL (grado 4 CTCAE).
9. Pazienti con cardiopatia clinicamente significativa inclusa una delle seguenti attualmente o nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, funzione cardiaca instabile dovuta ad angina instabile o insufficienza cardiaca congestizia, sindrome congenita del QT lungo, torsioni di punta o aritmie ventricolari significative.
10. Pazienti con leucemia attiva non controllata del sistema nervoso centrale (SNC) nota.
11. - Pazienti che assumono integratori di vitamina A (>10.000 UI/die) a meno che non siano stati interrotti prima della prima dose del farmaco in studio o con ipervitaminosi A.
12. Donne incinte; femmine che allattano; e maschi e femmine in età fertile non disposti a utilizzare due metodi altamente efficaci di controllo delle nascite, uno dei quali è il metodo di barriera. I dispositivi intrauterini (IUD) e le pillole anticoncezionali non sono metodi di barriera, ma sono altamente efficaci soprattutto se combinati con un metodo di barriera (ad es. preservativo in lattice o diaframma o cappuccio cervicale) durante l'assunzione del prodotto sperimentale (SY-1425) e continuando l'uso della contraccezione per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Uomini/donne non dovrebbero donare sperma o ovuli durante questo lasso di tempo.