Направленное биомаркером испытание фазы 2 SY-1425 у пациентов с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом

Критерии включения:

1. Возраст пациентов должен быть не менее 18 лет.

2. Пациенты должны иметь:

   а. Рецидивирующий и/или рефрактерный ОМЛ без ОПЛ, при котором не удалось достичь полной ремиссии (ПО) или частичной ремиссии (ЧР) после стандартной индукционной терапии или рецидив после любой продолжительности ПР или ЧР i. Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание с бластами костного мозга ≥5% при скрининге.

   б. Рецидивирующий и/или рефрактерный МДС повышенного риска (высокий/очень высокий риск, как определено в пересмотренной международной прогностической системе оценки (IPSS-R)), при котором не удалось достичь CR или PR или какого-либо гематологического улучшения (HI, согласно IWG). 2006) после стандартной терапии гипометилирующими агентами (например, азацитидином, децитабином) или рецидив после любой длительности ПО, ЧР или ГИ i. Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание с бластами костного мозга > 5% при скрининге.

   в. Недавно диагностированный, ранее не получавший лечения ОМЛ без ОПЛ у пациентов, которые на момент включения в исследование вряд ли перенесут стандартную интенсивную химиотерапию из-за возраста, общего состояния здоровья или сопутствующих заболеваний на основании хотя бы одного из следующих критериев (Ferrara et al., 2013):

   я. Возраст ≥ 75 лет ii. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) из 3 iii. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) или подтвержденная фракция выброса (ФВ) ≤ 50% в анамнезе iv. Легочное заболевание с DLCO ≤ 65% или FEVI ≤ 65% v. Клиренс креатинина от ≥ 30 мл/мин до < 45 мл/мин vi. Печеночная недостаточность с общим билирубином от > 1,5 до ≤ 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) vii. Любое другое сопутствующее заболевание, которое Исследователь считает несовместимым с интенсивной химиотерапией, и которое было рассмотрено и одобрено Спонсором до регистрации.

   д. Зависимый от трансфузии МДС низкого риска без аномалии del 5q, у пациентов, резистентных к лечению эритропоэтином или вряд ли ответивших на лечение эритропоэтином (ЭПО>500).

   я. МДС с низким риском: очень низкий/низкий/средний риск, как определено в IPSS-R. ii. Анемия, зависящая от переливания эритроцитов (эритроцитов), определяемая как отсутствие восьми недель подряд без переливаний эритроцитов в течение 16 недель до включения в исследование или ≥4 переливаний эритроцитов в течение 8 недель до включения в исследование.

   iii. Рефрактерность к ЭСС или непригодность к ЭСС определяется как зависимость от трансфузии эритроцитов, несмотря на лечение ЭСС ≥40 000 единиц/неделю рекомбинантным эритропоэтином человека в течение 8 недель или эквивалентной дозой дарбэпоэтина (150 мкг/неделю) или уровень ЭПО в сыворотке >500 мЕд/ мл у пациентов, ранее не получавших ЭСС.

3. Пациенты должны быть оценены на биомаркер, связанный с суперэнхансером RARA, или биомаркер, связанный с путем RARA, во время скрининга исследования.

   а. Пациенты в группах 1, 2А, 3 и 4 должны быть положительными в соответствии с заранее установленным пороговым значением.

4. Должен поддаваться серийным аспирациям костного мозга и забору периферической крови во время исследования.
5. ECOG Performance Status (PS) 0, 1 или 2. Для недавно диагностированных пациентов с ОМЛ в возрасте < 75 лет, ECOG 0-3; для ≥ 75 лет, ECOG 0-2.

6. Адекватная функция органов, определяемая:

   1. Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если нет подозрения на болезнь Жильбера. У впервые диагностированных пациентов с ОМЛ в возрасте < 75 лет общий билирубин ≤ 3 x ULN; для ≥ 75 лет общий билирубин ≤ 1,5 x ULN.
   2. АЛТ и АСТ ≤ 3 х ВГН или ≤ 5 х ВГН, если документально подтверждена инфильтрация печени лейкозными клетками
   3. Креатинин сыворотки ≤ 2,0 x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин на основании оценки СКФ Кокрофта-Голта. У впервые диагностированных пациентов с ОМЛ в возрасте < 75 лет клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин; для ≥ 75 лет, клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин.
7. Прекращение использования химиотерапии, лучевой терапии или факторов роста как минимум за 2 недели до первого исследуемого лечения, за исключением гидроксимочевины.
8. Отсутствие исследуемых препаратов в течение 2 недель до первого исследуемого лечения.
9. Отсутствие сильных индукторов CYP3A4 (см. Приложение 13.5) в течение 2 недель до первого исследуемого лечения.
10. Устранены острые эффекты любой предшествующей терапии ОМЛ/МДС до исходного уровня или тяжести ≤ 1 степени CTCAE.
11. Анализ сыворотки/мочи на беременность (для женщин детородного возраста), который дал отрицательный результат при скрининге и непосредственно перед началом лечения (первая доза).

Критерий исключения:

1. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ, подтип М3 ОМЛ) или пациенты с цитогенетической транслокацией t(9:22).
2. Гиперлейкоцитоз (лейкоциты ≥25 x 109/л) при включении в исследование. Этих пациентов можно лечить гидроксимочевиной в соответствии с обычной практикой и включать в исследование, когда количество лейкоцитов падает ниже 25 x 109/л.
3. Пациенты, о которых известно, что они невосприимчивы к переливанию тромбоцитов или эритроцитарной массы в соответствии с Институциональными рекомендациями, или пациенты, которые отказываются от поддержки препаратами крови.
4. Предшествующее лечение полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA) или системными ретиноидами для лечения гематологических злокачественных новообразований.
5. Только комбинация SY-1425 и даратумумаба — предшествующее или одновременное применение даратумумаба или других препаратов против CD385.

6. Только комбинация SY-1425 и даратумумаба — субъект имеет одно из следующего:

   1. Известное хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) <50% от ожидаемого нормального. Обратите внимание, что тестирование ОФВ1 требуется для субъектов с подозрением на ХОБЛ, и субъекты должны быть исключены, если ОФВ1 составляет <50% от прогнозируемой нормы.
   2. Известная персистирующая астма средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет или неконтролируемая астма любой классификации. Обратите внимание, что к участию в исследовании допускаются субъекты, которые в настоящее время имеют контролируемую интермиттирующую астму или контролируемую легкую персистирующую астму.
7. Пациенты с активным злокачественным новообразованием (за исключением базально-клеточного рака, немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, локализованного рака предстательной железы, леченного гормональной терапией). Пациенты с другими видами рака в анамнезе должны быть свободны от заболевания в течение как минимум 2 лет.
8. Пациенты с гипертриглицеридемией, определенной как >1000 мг/дл (CTCAE Grade 4).
9. Пациенты с клинически значимым сердечным заболеванием, включая одно из следующих в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев: инфаркт миокарда, нестабильная сердечная функция из-за нестабильной стенокардии или застойной сердечной недостаточности, врожденный синдром удлиненного интервала QT, torsades de pointes или значительные желудочковые аритмии.
10. Пациенты с известным активным неконтролируемым лейкозом центральной нервной системы (ЦНС).
11. Пациенты, принимающие добавки с витамином А (>10 000 МЕ/сут), если их прием не был прекращен до приема первой дозы исследуемого препарата, или пациенты с гипервитаминозом А.
12. беременные самки; кормящие самки; и мужчины и женщины детородного возраста, не желающие использовать два высокоэффективных метода контроля над рождаемостью, один из которых является барьерным методом. Внутриматочные спирали (ВМС) и противозачаточные таблетки не являются барьерными методами, но очень эффективны, особенно в сочетании с барьерным методом (например, противозачаточными средствами). латексный презерватив, диафрагму или цервикальный колпачок) при приеме исследуемого препарата (SY-1425) и продолжении использования контрацепции в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Мужчины/женщины не должны сдавать сперму или яйцеклетки в течение этого периода времени.