Een door biomarkers aangestuurde fase 2-studie van SY-1425 bij patiënten met acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn.

2. Patiënten moeten beschikken over:

   a. Recidiverende en/of refractaire niet-APL AML die geen volledige remissie (CR) of gedeeltelijke remissie (PR) heeft bereikt na standaard inductietherapie, of die is teruggevallen na enige duur van CR of PR i. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben met beenmergblasten ≥5% bij screening

   b. Recidiverende en/of refractaire MDS met een hoger risico (hoog/zeer hoog risico, zoals gedefinieerd door het Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)) die er niet in is geslaagd een CR of PR te bereiken, of enige hematologische verbetering (HI, volgens IWG criteria van 2006) na standaardtherapie met hypomethylerende middelen (bijv. azacitidine, decitabine), of is teruggevallen na enige duur van CR of PR of HI i. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben met beenmergontploffingen >5% bij screening

   c. Nieuw gediagnosticeerde, therapienaïeve niet-APL AML bij patiënten bij wie het op het moment van aanvang van het onderzoek onwaarschijnlijk is dat ze standaard intensieve chemotherapie verdragen vanwege leeftijd, prestatiestatus of comorbiditeit op basis van ten minste een van de volgende criteria (Ferrara et al., 2013):

   i. Leeftijd ≥ 75 jaar ii. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) van 3 iii. Cardiale voorgeschiedenis van congestief hartfalen (CHF) of gedocumenteerde ejectiefractie (EF) ≤ 50% iv. Longziekte met DLCO ≤ 65% of FEVI ≤ 65% v. Creatinineklaring ≥ 30 ml/min tot < 45 ml/min vi. Leverinsufficiëntie met totaal bilirubine > 1,5 tot ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN) vii. Elke andere comorbiditeit waarvan de onderzoeker oordeelt dat deze onverenigbaar is met intensieve chemotherapie en die voorafgaand aan de inschrijving door de sponsor is beoordeeld en goedgekeurd

   d. Transfusieafhankelijk MDS met een lager risico zonder de del 5q-afwijking, bij patiënten die ongevoelig zijn voor behandeling met erytropoëtine of die waarschijnlijk niet reageren op behandeling met erytropoëtine (EPO >500).

   i. MDS met lager risico: zeer laag/laag/gemiddeld risico, zoals gedefinieerd door IPSS-R. ii.Transfusie-afhankelijke anemie van rode bloedcellen (RBC), gedefinieerd als geen acht opeenvolgende weken zonder RBC-transfusies binnen de 16 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek, of ≥4 RBC-transfusies binnen de 8 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek.

   iii. Ongevoelig voor of niet in aanmerking komend voor ESA's wordt gedefinieerd als RBC-transfusieafhankelijkheid ondanks ESA-behandeling van ≥40.000 eenheden/week recombinant humaan erytropoëtine gedurende 8 weken of een equivalente dosis darbepoëtine (150 µg/week) of serum EPO-spiegel >500 mU/ ml bij patiënten die niet eerder met ESA's zijn behandeld.

3. Patiënten moeten worden beoordeeld op de RARA-superversterker-geassocieerde biomarker of RARA-pathway-geassocieerde biomarker op het moment van de onderzoeksscreening.

   a. Patiënten in armen 1, 2A, 3 en 4 moeten positief zijn, zoals gedefinieerd door een vooraf bepaalde cut-off

4. Moet vatbaar zijn voor seriële beenmergaspiraten en perifere bloedmonsters tijdens het onderzoek.
5. ECOG Performance Status (PS) van 0, 1 of 2. Voor nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten < 75 jaar, ECOG 0-3; voor ≥ 75 jaar, ECOG 0-2.

6. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

   1. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN), tenzij vermoed wordt dat u de ziekte van Gilbert heeft. Voor nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten < 75 jaar, totaal bilirubine ≤ 3 x ULN; voor ≥ 75 jaar, totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN.
   2. ALAT en ASAT ≤ 3 x ULN of ≤ 5 x ULN indien gedocumenteerde leverinfiltratie met leukemiecellen
   3. Serumcreatinine ≤ 2,0 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 45 ml/min op basis van de Cockroft-Gault GFR-schatting. Voor nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten < 75 jaar, creatinineklaring ≥ 30 ml/min; voor ≥ 75 jaar, creatinineklaring ≥ 45 ml/min.
7. Gestopt gebruik van chemotherapie, radiotherapie of groeifactoren gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, met uitzondering van hydroxyurea.
8. Geen onderzoeksagentia binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste studiebehandeling.
9. Geen sterke inductoren van CYP3A4 (zie bijlage 13.5) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.
10. Opgeloste acute effecten van eerdere AML/MDS-therapie tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE-ernst.
11. Zwangerschapstest in serum/urine (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) die negatief is bij de screening en vlak voor aanvang van de behandeling (eerste dosis).

Uitsluitingscriteria:

1. Acute promyelocytische leukemie (APL, M3-subtype van AML) of patiënten met een t(9:22) cytogenetische translocatie.
2. Hyperleukocytose (leukocyten ≥25 x 109/l) bij aanvang van het onderzoek. Deze patiënten kunnen worden behandeld met hydroxyurea volgens de gebruikelijke praktijk en kunnen deelnemen aan het onderzoek wanneer het aantal leukocyten daalt tot onder 25 x 109/l.
3. Patiënten waarvan bekend is dat ze ongevoelig zijn voor transfusies van bloedplaatjes of erytrocyten volgens de richtlijnen van de instelling, of een patiënt die bloedproductondersteuning weigert.
4. Voorafgaande behandeling met all-trans-retinoïnezuur (ATRA) of systemische retinoïde voor de behandeling van hematologische maligniteiten.
5. Alleen combinatie SY-1425 en daratumumab - Eerdere of gelijktijdige blootstelling aan daratumumab of andere CD38-therapieën5.

6. Alleen combinatie SY-1425 en daratumumab - Proefpersoon heeft een van de volgende kenmerken:

   1. Bekende chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) <50% van de voorspelde normaalwaarde. Merk op dat FEV1-testen vereist zijn voor proefpersonen die verdacht worden van COPD en proefpersonen moeten worden uitgesloten als FEV1 <50% van de voorspelde normaalwaarde is.
   2. Bekende matige of ernstige aanhoudende astma in de afgelopen 2 jaar, of ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook. Merk op dat proefpersonen die momenteel gecontroleerd intermitterend astma of gecontroleerd mild aanhoudend astma hebben, mogen deelnemen aan het onderzoek.
7. Patiënten met actieve maligniteit (exclusief basaalcelcarcinoom, niet-melanoom huidkanker, cervicaal carcinoom in situ, gelokaliseerde prostaatkanker behandeld met hormoontherapie). Patiënten met een voorgeschiedenis van andere vormen van kanker moeten gedurende ten minste 2 jaar ziektevrij zijn.
8. Patiënten met hypertriglyceridemie gedefinieerd als >1000 mg/dl (CTCAE Graad 4).
9. Patiënten met een klinisch significante hartaandoening, waaronder een van de volgende momenteel of in de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct, onstabiele hartfunctie als gevolg van onstabiele angina pectoris of congestief hartfalen, congenitaal lang-QT-syndroom, torsades de pointes of significante ventriculaire aritmieën.
10. Patiënten met bekende actieve ongecontroleerde leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
11. Patiënten die vitamine A-supplementen gebruiken (> 10.000 IE/dag), tenzij ze hiermee zijn gestopt voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of patiënten met hypervitaminose A.
12. Zwangere vrouwtjes; vrouwen die borstvoeding geven; en mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn om twee zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, waarvan er één de barrièremethode is. Spiraaltjes (IUD) en anticonceptiepillen zijn geen barrièremethoden, maar zijn zeer effectief, vooral in combinatie met een barrièremethode (bijv. latex condoom of een pessarium of cervicaal kapje) terwijl u het onderzoeksproduct (SY-1425) gebruikt en het gebruik van anticonceptie voortzet gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen/vrouwen mogen tijdens deze periode geen sperma of eicellen doneren.