Eine auf Biomarker gerichtete Phase-2-Studie mit SY-1425 bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.

2. Patienten müssen haben:

   a. Rezidivierende und/oder refraktäre Nicht-APL-AML, die nach einer Standard-Induktionstherapie keine vollständige Remission (CR) oder partielle Remission (PR) erreicht hat oder nach einer beliebigen Dauer von CR oder PR rezidiviert ist i. Die Patienten müssen beim Screening eine messbare Erkrankung mit Knochenmarkblasten von ≥ 5 % aufweisen

   b. Rezidivierendes und/oder refraktäres MDS mit höherem Risiko (hohes/sehr hohes Risiko, wie vom Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) definiert), das keine CR oder PR oder keine hämatologische Verbesserung (HI, gemäß IWG) erreicht hat 2006-Kriterien) nach einer Standardtherapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen (z. B. Azacitidin, Decitabin) oder nach einer beliebigen Dauer von CR oder PR oder HI rezidiviert i. Die Patienten müssen beim Screening eine messbare Erkrankung mit Knochenmarkblasten > 5 % aufweisen

   c. Neu diagnostizierte, behandlungsnaive Nicht-APL-AML bei Patienten, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts aufgrund von Alter, Leistungsstatus oder Komorbiditäten eine Standard-Intensiv-Chemotherapie wahrscheinlich nicht vertragen, basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien (Ferrara et al., 2013):

   ich. Alter ≥ 75 Jahre ii. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 3 iii. Kardiale Vorgeschichte mit dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) oder dokumentierte Ejektionsfraktion (EF) ≤ 50 % iv. Lungenerkrankung mit DLCO ≤ 65 % oder FEVI ≤ 65 % v. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min bis < 45 ml/min vi. Leberfunktionsstörung mit Gesamtbilirubin > 1,5 bis ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) vii. Jede andere Komorbidität, die der Prüfarzt als unvereinbar mit einer intensiven Chemotherapie beurteilt und die vom Sponsor vor der Aufnahme überprüft und genehmigt wurde

   d. Transfusionsabhängiges MDS mit geringerem Risiko ohne del 5q-Anomalie, bei Patienten, die auf eine Behandlung mit Erythropoietin nicht ansprechen oder die wahrscheinlich nicht auf eine Behandlung mit Erythropoietin ansprechen (EPO >500).

   ich. MDS mit geringerem Risiko: Sehr niedriges / niedriges / mittleres Risiko, wie von IPSS-R definiert. ii.Transfusionsabhängige Anämie roter Blutkörperchen (RBC), definiert als keine acht aufeinanderfolgenden Wochen ohne RBC-Transfusionen innerhalb der 16 Wochen vor Studieneintritt oder ≥4 RBC-Transfusionen innerhalb der 8 Wochen vor Studieneintritt.

   iii.Refraktär gegenüber oder nicht geeignet für ESAs ist definiert als Erythrozyten-Transfusionsabhängigkeit trotz ESA-Behandlung von ≥40.000 Einheiten/Woche rekombinantem humanem Erythropoetin für 8 Wochen oder einer äquivalenten Dosis von Darbepoetin (150 µg/Woche) oder Serum-EPO-Spiegel >500 mU/ ml bei Patienten, die zuvor nicht mit ESS behandelt wurden.

3. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studien-Screenings auf den RARA-Super-Enhancer-assoziierten Biomarker oder den RARA-Pathway-assoziierten Biomarker untersucht werden.

   a. Patienten in den Armen 1, 2A, 3 und 4 müssen positiv sein, wie durch einen vorher festgelegten Grenzwert definiert

4. Muss für serielle Knochenmarkaspirate und periphere Blutentnahmen während der Studie zugänglich sein.
5. ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0, 1 oder 2. Für neu diagnostizierte AML-Patienten < 75 Jahre ECOG 0-3; für ≥ 75 Jahre, ECOG 0-2.

6. Angemessene Organfunktion im Sinne von:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern kein Verdacht auf Gilbert-Krankheit besteht. Bei neu diagnostizierten AML-Patienten < 75 Jahre Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN; für ≥ 75 Jahre Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN.
   2. ALT und AST ≤ 3 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei dokumentierter Leberinfiltration mit Leukämiezellen
   3. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min basierend auf der GFR-Schätzung nach Cockroft-Gault. Bei neu diagnostizierten AML-Patienten < 75 Jahre, Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min; für ≥ 75 Jahre, Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min.
7. Unterbrechung der Anwendung von Chemotherapie, Strahlentherapie oder Wachstumsfaktoren für mindestens 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff.
8. Keine Prüfsubstanzen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung.
9. Keine starken Induktoren von CYP3A4 (siehe Anhang 13.5) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung.
10. Abklingen der akuten Wirkungen einer früheren AML/MDS-Therapie bis zum Ausgangswert oder CTCAE-Schweregrad ≤ Grad 1.
11. Serum-/Urin-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter), der beim Screening und unmittelbar vor Beginn der Behandlung (erste Dosis) negativ ist.

Ausschlusskriterien:

1. Akute Promyelozytenleukämie (APL, M3-Subtyp von AML) oder Patienten mit einer t(9:22)-zytogenetischen Translokation.
2. Hyperleukozytose (Leukozyten ≥25 x 109/l) bei Studieneintritt. Diese Patienten können gemäß der Routinepraxis mit Hydroxyharnstoff behandelt werden und in die Studie aufgenommen werden, wenn die Leukozytenzahl unter 25 x 109/l fällt.
3. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie auf Blutplättchen- oder Erythrozytentransfusionen gemäß den institutionellen Richtlinien refraktär sind, oder Patienten, die die Unterstützung von Blutprodukten ablehnen.
4. Vorherige Behandlung mit all-trans-Retinsäure (ATRA) oder systemischem Retinoid zur Behandlung hämatologischer Malignome.
5. Nur SY-1425 und Daratumumab-Kombination - Vorherige oder gleichzeitige Exposition gegenüber Daratumumab oder anderen CD38-Therapien5.

6. Nur Kombination aus SY-1425 und Daratumumab – Der Proband hat eine der folgenden Eigenschaften:

   1. Bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts. Beachten Sie, dass FEV1-Tests bei Personen mit Verdacht auf COPD erforderlich sind und Personen ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwerts beträgt.
   2. Bekanntes mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. Beachten Sie, dass Probanden, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, an der Studie teilnehmen dürfen.
7. Patienten mit aktiver bösartiger Erkrankung (ausgenommen Basalzellkarzinom, heller Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, lokalisierter Prostatakrebs, der mit einer Hormontherapie behandelt wird). Patienten mit anderen Krebserkrankungen in der Vorgeschichte sollten mindestens 2 Jahre lang krankheitsfrei sein.
8. Patienten mit Hypertriglyzeridämie, definiert als >1000 mg/dL (CTCAE-Grad 4).
9. Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden, aktuell oder in den vorangegangenen 6 Monaten: Myokardinfarkt, instabile Herzfunktion aufgrund von instabiler Angina pectoris oder dekompensierter Herzinsuffizienz, angeborenes Long-QT-Syndrom, Torsades de Pointes oder signifikante ventrikuläre Arrhythmien.
10. Patienten mit bekannter aktiver unkontrollierter Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS).
11. Patienten, die Vitamin-A-Ergänzungen (> 10.000 IE/Tag) einnehmen, sofern sie nicht vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt wurden, oder Patienten mit Hypervitaminose A.
12. Schwangere Frauen; stillende Frauen; und Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, zwei hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, von denen eine die Barrieremethode ist. Intrauterinpessare (IUP) und Antibabypillen sind keine Barrieremethoden, aber besonders in Kombination mit einer Barrieremethode (z. Latexkondom oder ein Diaphragma oder eine Gebärmutterhalskappe), während Sie das Prüfpräparat (SY-1425) einnehmen und die Anwendung der Empfängnisverhütung für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortsetzen. Männer/Frauen sollten während dieser Zeit kein Sperma oder keine Eizellen spenden.