Un ensayo de fase 2 dirigido por biomarcadores de SY-1425 en pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.

2. Los pacientes deben tener:

   una. AML no APL recidivante y/o refractario que no ha logrado una remisión completa (RC) o una remisión parcial (PR) después de la terapia de inducción estándar, o ha recaído después de cualquier duración de CR o PR i. Los pacientes deben tener una enfermedad medible con blastos en la médula ósea ≥5 % en la selección

   b. MDS de alto riesgo recidivante y/o refractario (Riesgo alto/muy alto, según lo define el Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R)) que no ha logrado una RC o PR, o cualquier mejora hematológica (HI, por IWG criterios de 2006) después de la terapia estándar con agentes hipometilantes (p. ej., azacitidina, decitabina), o ha recaído después de cualquier duración de RC o PR o HI i. Los pacientes deben tener una enfermedad medible con blastos en la médula ósea > 5 % en la selección

   C. LMA no APL recién diagnosticada, sin tratamiento previo, en pacientes que, en el momento del ingreso al estudio, es poco probable que toleren la quimioterapia intensiva estándar debido a la edad, el estado funcional o las comorbilidades según al menos uno de los siguientes criterios (Ferrara et al, 2013):

   i. Edad ≥ 75 años ii. Estado de rendimiento (PS) del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 3 iii. Antecedentes cardíacos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o fracción de eyección (FE) documentada ≤ 50 % iv. Enfermedad pulmonar con DLCO ≤ 65 % o FEVI ≤ 65 % v. Depuración de creatinina ≥ 30 ml/min a < 45 ml/min vi. Insuficiencia hepática con bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3,0 x límite superior normal (LSN) vii. Cualquier otra comorbilidad que el Investigador juzgue incompatible con la quimioterapia intensiva, y revisada y aprobada por el Patrocinador antes de la inscripción

   d. SMD de bajo riesgo dependiente de transfusión sin la anomalía del 5q, en pacientes refractarios al tratamiento con eritropoyetina o con poca probabilidad de responder al tratamiento con eritropoyetina (EPO >500).

   i. MDS de bajo riesgo: riesgo muy bajo/bajo/intermedio, según lo definido por IPSS-R. ii. Anemia dependiente de transfusiones de glóbulos rojos (RBC) definida como ocho semanas consecutivas sin transfusiones de RBC dentro de las 16 semanas anteriores al ingreso al estudio, o ≥4 transfusiones de RBC dentro de las 8 semanas anteriores al ingreso al estudio.

   iii.Refractario o no elegible para AEE se define como Dependencia de transfusiones de glóbulos rojos a pesar del tratamiento con AEE de ≥40 000 unidades/semana de eritropoyetina humana recombinante durante 8 semanas o una dosis equivalente de darbepoetina (150 µg/semana) o nivel sérico de EPO >500 mU/ mL en pacientes no tratados previamente con AEE.

3. Los pacientes deben ser evaluados para el biomarcador asociado al superpotenciador RARA o el biomarcador asociado a la vía RARA en el momento de la selección del estudio.

   una. Los pacientes en los brazos 1, 2A, 3 y 4 deben ser positivos según lo definido por un límite predeterminado

4. Debe ser susceptible de aspirados de médula ósea en serie y muestras de sangre periférica durante el estudio.
5. ECOG Performance Status (PS) de 0, 1 o 2. Para pacientes con AML recién diagnosticados < 75 años de edad, ECOG 0-3; para ≥ 75 años de edad, ECOG 0-2.

6. Función adecuada del órgano definida por:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior normal (ULN), a menos que se sospeche que tiene la enfermedad de Gilbert. Para pacientes con AML recién diagnosticados < 75 años de edad, bilirrubina total ≤ 3 x LSN; para ≥ 75 años de edad, bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN.
   2. ALT y AST ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN si se documenta infiltración hepática con células leucémicas
   3. Creatinina sérica ≤ 2,0 x ULN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 45 ml/min según la estimación de la TFG de Cockroft-Gault. Para pacientes con LMA de diagnóstico reciente < 75 años de edad, aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min; para ≥ 75 años de edad, aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min.
7. Interrupción del uso de quimioterapia, radioterapia o factores de crecimiento durante al menos 2 semanas antes del primer tratamiento del estudio, con la excepción de la hidroxiurea.
8. Ningún agente en investigación dentro de las 2 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio.
9. No hay inductores potentes de CYP3A4 (consulte el Apéndice 13.5) en las 2 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio.
10. Se resolvieron los efectos agudos de cualquier tratamiento previo para la AML/MDS hasta la gravedad inicial o ≤ Grado 1 CTCAE.
11. Prueba de embarazo en suero/orina (para mujeres en edad fértil) que es negativa en la selección e inmediatamente antes del inicio del tratamiento (primera dosis).

Criterio de exclusión:

1. Leucemia promielocítica aguda (APL, subtipo M3 de AML) o pacientes con una translocación citogenética t(9:22).
2. Hiperleucocitosis (leucocitos ≥25 x 109/L) al ingreso al estudio. Estos pacientes pueden ser tratados con hidroxiurea de acuerdo con la práctica habitual y entrar en el estudio cuando el recuento de leucocitos desciende por debajo de 25 x 109/L.
3. Pacientes que se sabe que son refractarios a las transfusiones de plaquetas o concentrados de glóbulos rojos según las pautas institucionales, o un paciente que rechaza el apoyo de hemoderivados.
4. Tratamiento previo con ácido retinoico todo trans (ATRA) o retinoide sistémico para el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas.
5. Combinación de SY-1425 y daratumumab únicamente: exposición previa o simultánea a daratumumab u otras terapias con CD385.

6. Combinación de SY-1425 y daratumumab únicamente: el sujeto tiene cualquiera de los siguientes:

   1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <50 % del valor normal previsto. Tenga en cuenta que la prueba de FEV1 es necesaria para los sujetos con sospecha de EPOC y los sujetos deben ser excluidos si el FEV1 es <50 % del valor normal previsto.
   2. Asma persistente moderada o grave conocida en los últimos 2 años, o asma no controlada de cualquier clasificación. Tenga en cuenta que los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada pueden participar en el estudio.
7. Pacientes con malignidad activa (sin incluir carcinoma de células basales, cáncer de piel no melanoma, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de próstata localizado tratado con terapia hormonal). Los pacientes con antecedentes de otros tipos de cáncer deben estar libres de enfermedad durante al menos 2 años.
8. Pacientes con hipertrigliceridemia definida como >1000 mg/dL (CTCAE Grado 4).
9. Pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluya una de las siguientes actualmente o en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, función cardíaca inestable debido a angina inestable o insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome de QT largo congénito, torsades de pointes o arritmias ventriculares significativas.
10. Pacientes con leucemia activa no controlada del sistema nervioso central (SNC) conocida.
11. Pacientes que toman suplementos de vitamina A (>10 000 UI/d) a menos que los interrumpan antes de la primera dosis del fármaco del estudio o que tengan hipervitaminosis A.
12. hembras preñadas; hembras lactantes; y hombres y mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos, uno de los cuales es el método de barrera. Los dispositivos intrauterinos (DIU) y las píldoras anticonceptivas no son métodos de barrera, pero son muy efectivos, especialmente cuando se combinan con un método de barrera (p. condón de látex o diafragma o capuchón cervical) mientras toma el producto en investigación (SY-1425) y continúa usando anticonceptivos durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres/mujeres no deben donar esperma u óvulos durante este período de tiempo.