Un essai de phase 2 dirigé par biomarqueur du SY-1425 chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de syndrome myélodysplasique

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans.

2. Les patients doivent avoir :

   un. AML non-APL en rechute et/ou réfractaire qui n'a pas réussi à obtenir une rémission complète (RC) ou une rémission partielle (RP) après un traitement d'induction standard, ou qui a rechuté après n'importe quelle durée de RC ou de RP i. Les patients doivent avoir une maladie mesurable avec des blastes de moelle osseuse ≥ 5 % lors du dépistage

   b. MDS en rechute et/ou réfractaire à haut risque (risque élevé/très élevé, tel que défini par le système de notation pronostique international révisé (IPSS-R)) qui n'a pas réussi à obtenir une RC ou une RP, ou toute amélioration hématologique (HI, selon IWG critères de 2006) après un traitement standard avec des agents hypométhylants (par exemple, l'azacitidine, la décitabine), ou a rechuté après une durée quelconque de RC, de RP ou d'HI Les patients doivent avoir une maladie mesurable avec des blastes de moelle osseuse> 5% lors du dépistage

   c. LMA non-LPA nouvellement diagnostiquée et naïve de traitement chez les patients qui, au moment de l'entrée dans l'étude, sont peu susceptibles de tolérer une chimiothérapie intensive standard en raison de l'âge, de l'état de performance ou de comorbidités sur la base d'au moins l'un des critères suivants (Ferrara et al, 2013):

   je. Âge ≥ 75 ans ii. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 3 iii. Antécédents cardiaques d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) ou fraction d'éjection (FE) documentée ≤ 50 % iv. Maladie pulmonaire avec DLCO ≤ 65 % ou FEVI ≤ 65 % v. Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min à < 45 mL/min vi. Insuffisance hépatique avec bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN) vii. Toute autre comorbidité que l'investigateur juge incompatible avec une chimiothérapie intensive, et examinée et approuvée par le commanditaire avant l'inscription

   ré. SMD à faible risque transfusion-dépendant sans anomalie del 5q, chez les patients réfractaires au traitement à l'érythropoïétine ou peu susceptibles de répondre au traitement à l'érythropoïétine (EPO> 500).

   je. MDS à faible risque : risque très faible/faible/intermédiaire, tel que défini par l'IPSS-R. ii. Anémie dépendante de la transfusion de globules rouges (GR) définie comme l'absence de huit semaines consécutives sans transfusion de GR dans les 16 semaines précédant l'entrée à l'étude, ou ≥ 4 transfusions de GR dans les 8 semaines précédant l'entrée dans l'étude.

   iii.Réfractaire ou inéligible aux ASE est défini comme une dépendance aux globules rouges malgré un traitement par ASE de ≥ 40 000 unités/semaine d'érythropoïétine humaine recombinante pendant 8 semaines ou une dose équivalente de darbépoétine (150 µg/semaine) ou un taux sérique d'EPO > 500 mU/ mL chez les patients n'ayant jamais été traités avec des ASE.

3. Les patients doivent être évalués pour le biomarqueur associé au super-amplificateur RARA ou le biomarqueur associé à la voie RARA au moment de la sélection de l'étude.

   un. Les patients des groupes 1, 2A, 3 et 4 doivent être positifs, tel que défini par un seuil prédéterminé

4. Doit se prêter à des ponctions de moelle osseuse en série et à des prélèvements de sang périphérique pendant l'étude.
5. Statut de performance ECOG (PS) de 0, 1 ou 2. Pour les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiqués et âgés de < 75 ans, ECOG 0-3 ; pour ≥ 75 ans, ECOG 0-2.

6. Fonction organique adéquate telle que définie par :

   1. Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas de suspicion de maladie de Gilbert. Pour les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiqués et âgés de < 75 ans, bilirubine totale ≤ 3 x LSN ; pour ≥ 75 ans, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
   2. ALT et AST ≤ 3 x LSN ou ≤ 5 x LSN si infiltration hépatique documentée avec des cellules leucémiques
   3. Créatinine sérique ≤ 2,0 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 45 ml/min sur la base de l'estimation Cockroft-Gault GFR. Pour les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiqués et âgés de < 75 ans, clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min ; pour ≥ 75 ans, clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min.
7. Abandon de l'utilisation de la chimiothérapie, de la radiothérapie ou des facteurs de croissance pendant au moins 2 semaines avant le premier traitement à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée.
8. Aucun agent expérimental dans les 2 semaines précédant le premier traitement à l'étude.
9. Aucun inducteur puissant du CYP3A4 (voir annexe 13.5) dans les 2 semaines précédant le premier traitement à l'étude.
10. Effets aigus résolus de tout traitement antérieur contre la LMA/SMD jusqu'au niveau de référence ou ≤ Grade 1 de gravité CTCAE.
11. Test de grossesse sérique/urine (pour les femmes en âge de procréer) négatif lors du dépistage et immédiatement avant le début du traitement (première dose).

Critère d'exclusion:

1. Leucémie aiguë promyélocytaire (APL, sous-type M3 de LAM) ou patients présentant une translocation cytogénétique t(9:22).
2. Hyperleucocytose (leucocytes ≥ 25 x 109/L) à l'entrée dans l'étude. Ces patients peuvent être traités avec de l'hydroxyurée selon la pratique courante et s'inscrire à l'étude lorsque le nombre de leucocytes tombe en dessous de 25 x 109/L.
3. Patients connus pour être réfractaires aux transfusions de plaquettes ou de concentrés de globules rouges selon les directives institutionnelles, ou un patient qui refuse le soutien des produits sanguins.
4. Traitement antérieur avec de l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou un rétinoïde systémique pour le traitement d'une hémopathie maligne.
5. Association SY-1425 et daratumumab uniquement - Exposition antérieure ou simultanée au daratumumab ou à d'autres thérapies CD385.

6. Combinaison SY-1425 et daratumumab uniquement - Le sujet présente l'un des éléments suivants :

   1. Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) < 50 % de la normale prédite. Notez que le test FEV1 est requis pour les sujets suspectés d'avoir une BPCO et les sujets doivent être exclus si le FEV1 est < 50 % de la normale prédite.
   2. Asthme persistant modéré ou sévère connu au cours des 2 dernières années, ou asthme non contrôlé de toute classification. Notez que les sujets qui ont actuellement un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude.
7. Patients atteints d'une tumeur maligne active (à l'exclusion du carcinome basocellulaire, du cancer de la peau autre que le mélanome, du carcinome du col de l'utérus in situ, du cancer localisé de la prostate traité par hormonothérapie). Les patients ayant des antécédents d'autres cancers doivent être indemnes de la maladie pendant au moins 2 ans.
8. Patients atteints d'hypertriglycéridémie définie comme > 1000 mg/dL (CTCAE Grade 4).
9. Patients atteints d'une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants actuellement ou au cours des 6 derniers mois : infarctus du myocarde, fonction cardiaque instable due à un angor instable ou à une insuffisance cardiaque congestive, syndrome du QT long congénital, torsades de pointes ou arythmies ventriculaires importantes.
10. Patients atteints de leucémie active non contrôlée du système nerveux central (SNC).
11. Patients prenant des suppléments de vitamine A (> 10 000 UI/j), sauf en cas d'arrêt avant la première dose du médicament à l'étude, ou souffrant d'hypervitaminose A.
12. Femmes enceintes ; les femelles allaitantes; et les hommes et les femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser deux méthodes très efficaces de contraception, l'une étant la méthode barrière. Les dispositifs intra-utérins (DIU) et les pilules contraceptives ne sont pas des méthodes de barrière, mais sont très efficaces, surtout lorsqu'ils sont combinés avec une méthode de barrière (par ex. préservatif en latex ou un diaphragme ou une cape cervicale) tout en prenant le produit expérimental (SY-1425) et en continuant l'utilisation de la contraception pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes/femmes ne doivent pas donner de sperme ou d'ovules pendant cette période.