Pembrolizumab 和 BCG 溶液治疗复发性非肌肉浸润性膀胱癌患者

纳入标准：

• 患者必须有组织学记录的非肌层浸润性膀胱癌复发（T1HG，重复经尿道切除术 [reTUR] 后的 T1HG）或 BCG 难治性；如果患者已接受 BCG，则可以是 Ta、Tis 或 T1）

• 患者必须患有持续性高级别疾病或卡介苗难治性，定义为：

  • 在接受至少 2 个疗程的膀胱内 BCG（至少 5 或 6 次诱导和至少 2 或 3 次维持剂量）后 6 个月内复发或
  • 单独诱导 BCG 后首次评估的 T1 高级别疾病（6 次诱导剂量中至少有 5 次）

• 患者必须同意提供来自存档活检样本或新获得的肿瘤病灶切除活检组织

  • 注意：没有先前活检标本或不同意提供该组织的患者不符合资格；细胞学标本将不被接受；必须在注册时确认组织的可用性，但不必收到实际样本即可完成注册

• 患者必须接受一个疗程的 BCG 诱导治疗（每周 4-6 剂），与上次治疗间隔时间无关；允许患者接受过任何数量的先前化疗滴注

  • 注意：患者之前可能接受过膀胱内干扰素治疗
• 所有患者必须在研究注册前 60 天内进行成像（计算机断层扫描 [CT] 扫描或磁共振成像 [MRI]），证明上尿路正常并且没有局部晚期膀胱癌
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表的绩效状态为 0-2
• 注册前 14 天内中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500 /mcL
• 注册前 14 天内血小板 >= 100,000 / mcL
• 注册前 14 天内血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L
• 血清肌酐 =< 1.5 X 正常上限 (ULN) 或测量或计算（肌酐清除率应根据机构标准计算） 肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl] ) >= 60 mL/min，对于注册前 14 天内肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者
• 血清总胆红素 =< 1.5 X ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于在注册前 14 天内总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者
• 注册前 14 天内天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X ULN
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 X ULN 除非受试者在注册前 14 天内接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在预期使用抗凝剂的治疗范围内
• 激活的 PTT (aPTT) =< 1.5 X ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在注册前 14 天内在预期使用抗凝剂的治疗范围内

• 育龄女性 (FOCBP) 和男性必须同意使用适当的避孕措施（例如 激素或屏障避孕方法；禁欲）在进入研究之前、参与研究期间以及完成治疗后的 120 天内；如果女性患者在参与本研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生；

  • 注意：FOCBP 是符合以下标准的任何女性（无论性取向如何，接受过输卵管结扎或选择保持独身）
  • 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术
  • 在过去连续 12 个月内的任何时间都有月经（因此自然绝经后的时间不超过 12 个月）
• FOCBP 必须在接受首次研究药物治疗前 7 天内的尿液或血清妊娠试验呈阴性；如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 患者必须能够理解并愿意在注册研究之前签署书面知情同意书

排除标准：

• 在研究日 -14 之前的 2 周内接受过化学疗法、靶向小分子疗法或放射疗法的患者，或者因先前施用药物而未从不良事件中恢复（至 =< 1 级或基线）的患者不符合资格

  • 注意：患有 =< 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，并且确实有资格参加研究
  • 注意：如果受试者在第 -14 天之前的 4 周内接受过大手术，他们必须根据 PI 的判断从毒性和/或并发症中充分恢复
• 患者在接受首次治疗后 4 周内不得接受任何其他研究药物
• 在研究日 -14 之前的 4 周内接受过单克隆抗体治疗的患者或因 4 周前给药药物引起的不良事件尚未恢复（至 =< 1 级或基线）的患者不符合资格

• 诊断为免疫缺陷（根据 PI 判断）或在研究注册前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF 药物）的患者是不容忽视

  • 注意：接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次性剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可能会被纳入研究；允许使用吸入皮质类固醇和盐皮质激素（如氟氢可的松）
• 因与 MK-3475 具有相似化学或生物成分的化合物而有过敏反应史的患者不符合资格和/或曾接触过与 MK-3475 具有相似化学或生物成分的化合物的患者不符合资格

• 有不受控制的并发疾病记录（如病历中所述）的患者，包括但不限于以下任何一种，不符合资格

  • 需要全身治疗的持续或活动性感染
  • 有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会心脏病 III 级或 IV 级）
  • 不稳定型心绞痛
  • 过去 3 个月内发生过心肌梗塞
  • 不稳定心律失常
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
  • 治疗研究者认为会干扰研究依从性或会损害患者安全或研究终点的任何其他疾病或状况
• 怀孕或哺乳的女性患者不符合资格
• 因与 BCG 具有相似化学或生物成分的化合物而有过敏反应史的患者不符合条件
• 在第 -14 天之前的 1 周内发生过需要全身治疗的活动性感染的患者不符合条件，除非他们没有症状并且在第 -14 天给药时培养呈阴性
• 在研究注册前 4 周内接受过减毒活疫苗或预计需要这种减毒活疫苗的患者不符合资格；注意：只应在流感季节（大约 10 月至 3 月）接种流感疫苗；患者不得在研究注册前 4 周内或研究期间的任何时间接种活的减毒流感疫苗（例如 FluMist）
• 已知的患者（即 记录在病历中）人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性不符合条件
• 活动性肺结核患者不符合条件

• 患有已知活动性乙型肝炎（慢性或急性；定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎的患者不符合条件

  • 注意：过去曾感染乙型肝炎病毒 (HBV) 或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBc Ab] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件；这些患者必须在研究注册前 14 天获得 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA)
  • 注意：仅当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应病史的患者不符合资格
• 在过去 2 年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病患者（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）；替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有临床严重自身免疫性疾病病史或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征的患者；患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者将是该规则的例外；需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外；患有甲状腺功能减退症且接受激素替代治疗或干燥综合征的受试者不会被排除在研究之外

• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎病史的患者不符合资格

  • 注意：允许有放射野（纤维化）的放射性肺炎病史
• 在研究注册之前，在 6 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于 IFN、IL-2）进行治疗不符合条件
• 既往接受抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛）治疗的患者或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）不符合条件

• 既往有恶性肿瘤病史的患者不符合资格；当患者接受了潜在的治愈性治疗且自该治疗开始后 5 年内没有该疾病复发的证据时，请注意以下例外情况

  • 皮肤基底细胞癌
  • 皮肤鳞状细胞癌
  • 原位宫颈癌
• 有同种异体组织/实体器官移植病史的患者不符合资格