Pembrolizumab og BCG-løsning for behandling av pasienter med tilbakevendende ikke-muskelinvasiv blærekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha et histologisk dokumentert tilbakefall av ikke-muskelinvasivt blærekarsinom (T1HG, T1HG etter gjentatt transurethral reseksjon [reTUR]) eller BCG refraktær; hvis pasienten har fått BCG kan de være Ta, Tis eller T1)

• Pasienter må ha vedvarende høygradig sykdom ELLER være BCG-refraktære, definert som enten:

  • Tilbakefall innen 6 måneder etter å ha mottatt minst 2 kurer med intravesikal BCG (minst 5 eller 6 induksjoner og minst 2 eller 3 vedlikeholdsdoser) eller
  • T1 høygradig sykdom ved den første evalueringen etter induksjon av BCG alene (minst 5 av 6 induksjonsdoser)

• Pasienter må godta å gi vev fra arkivbiopsiprøver eller nylig innhentet eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon

  • MERK: Pasienter som ikke har tilgjengelige prøver fra tidligere biopsi eller ikke godtar å gi dette vevet, er ikke kvalifisert; cytologiske prøver vil ikke være akseptable; tilgjengeligheten av vev må bekreftes ved registreringstidspunktet, men selve prøven må ikke mottas for å fullføre registreringen

• Pasienter må ha mottatt en induksjonskur med BCG (4-6 ukentlige doser), uavhengig av intervallet siden siste behandling; Pasienter kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere kjemoterapiinstillasjoner

  • MERK: Pasienter kan ha fått intravesikalt interferon tidligere
• Alle pasienter må ha bildediagnostikk (computertomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRI]) som dokumenterer normale øvre urinveier og fravær av lokalt avansert blærekreft innen 60 dager før studieregistrering
• Ha en ytelsesstatus på 0-2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 /mcL innen 14 dager før registrering
• Blodplater >= 100 000 / mcL innen 14 dager før registrering
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L innen 14 dager før registrering
• Serumkreatinin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet (kreatininclearance bør beregnes per institusjonell standard) kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl] ) >= 60 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN innen 14 dager før registrering
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN innen 14 dager før registrering
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN innen 14 dager før registrering
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia innen 14 dager før registrering
• Aktivert PTT (aPTT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia innen 14 dager før registrering

• Kvinner i fertil alder (FOCBP) og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (f. hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 120 dager etter avsluttet terapi; dersom en kvinnelig pasient blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart;

  • MERK: En FOCBP er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, har gjennomgått en tubal ligering eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier
  • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi
  • Har hatt mens på noe tidspunkt i de foregående 12 påfølgende månedene (og har derfor ikke vært naturlig postmenopausal på > 12 måneder)
• FOCBP må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før du mottar den første dosen med studiemedisin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke før registrering på studie

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag -14 eller som ikke har kommet seg (til =< grad 1 eller baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel, er ikke kvalifiserte

  • Merk: emner med =< grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kvalifiserer for studien
  • Merk: hvis forsøkspersonen fikk større kirurgi innen 4 uker før dag -14, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene i henhold til PIs skjønn
• Det kan hende at pasienter ikke får andre undersøkelsesmidler innen 4 uker etter første behandlingsdose
• Pasienter som har mottatt et tidligere monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiedag -14 eller som ikke har kommet seg (til =< grad 1 eller baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere, er ikke kvalifiserte

• Pasienter som har en diagnose av immunsvikt (i henhold til PIs skjønn) eller som har mottatt behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-midler innen 2 uker før studieregistrering er ikke kvalifisert

  • MERK: pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert i studien; bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt
• Pasienter som har en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MK-3475 er ikke kvalifisert OG/ELLER pasienter som tidligere har vært utsatt for forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MK-3475 er ikke kvalifisert

• Pasienter som har dokumentasjon på en ukontrollert sammenfallende sykdom (som angitt i deres medisinske journaler), inkludert, men ikke begrenset til noen av følgende, er ikke kvalifiserte

  • Pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association hjertesykdom klasse III eller IV)
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjerteinfarkt de siste 3 månedene
  • Ustabile hjertearytmier
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
  • Enhver annen sykdom eller tilstand som den behandlende etterforskeren mener vil forstyrre studieoverholdelse eller ville kompromittere pasientens sikkerhet eller studieendepunkter
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer er ikke kvalifisert
• Pasienter som har en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som BCG er ikke kvalifisert
• Pasienter som har hatt en aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 1 uke før dag -14 er ikke kvalifisert MED MINDRE de er symptomfrie og har en negativ kultur ved doseringstidspunktet på dag -14
• Pasienter som mottok en levende, svekket vaksine innen 4 uker før studieregistrering eller som forventes å kreve en slik levende svekket vaksine, er ikke kvalifisert; MERK: Influensavaksinasjon bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars); Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist) innen 4 uker før studieregistrering eller på noe tidspunkt under studien
• Pasienter som er kjent for å være (dvs. dokumentert i medisinske journaler) positivt med humant immunsviktvirus (HIV) er ikke kvalifisert
• Pasienter med aktiv tuberkulose er ikke kvalifisert

• Pasienter med kjent aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt; definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C er ikke kvalifisert

  • MERK: Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [HBc Ab] og fravær av HBsAg) er kvalifisert; HBV deoksyribonukleinsyre (DNA) må innhentes hos disse pasientene 14 dager før studieregistrering
  • MERK: Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Pasienter som har en historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner, er ikke kvalifisert
• Pasienter med en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler); erstatningsterapi (f. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Pasienter med en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler; personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen; forsøkspersoner som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien; personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjøgrens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien

• Pasienter med historie med interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt er ikke kvalifisert

  • MERK: historie med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til IFNs, IL-2) innen 6 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før studieregistrering er ikke kvalifisert
• Pasienter som tidligere har fått behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab) eller andre antistoffer eller medikamenter som spesifikt retter seg mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier) er ikke kvalifisert

• Pasienter som har tidligere hatt malignitet er ikke kvalifisert; MERK følgende unntak når pasienten har gjennomgått potensielt kurativ behandling uten tegn på at sykdommen har gjentatt seg i 5 år siden oppstart av den behandlingen

  • Basalcellekarsinom i huden
  • Plateepitelkarsinom i huden
  • In situ livmorhalskreft
• Pasienter som har en historie med allogen vev/fast organtransplantasjon er ikke kvalifisert