Solução de pembrolizumabe e BCG no tratamento de pacientes com câncer de bexiga recorrente não músculo-invasivo

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter uma recorrência documentada histologicamente de carcinoma de bexiga não músculo-invasivo (T1HG, T1HG após ressecção transuretral repetida [reTUR]) ou refratário ao BCG; se o paciente recebeu BCG, eles podem ser Ta, Tis ou T1)

• Os pacientes devem ter doença persistente de alto grau OU ser refratários ao BCG, definidos como:

  • Recorrência dentro de 6 meses após receber pelo menos 2 ciclos de BCG intravesical (pelo menos 5 ou 6 induções e pelo menos 2 ou 3 doses de manutenção) ou
  • Doença T1 de alto grau na primeira avaliação após a indução apenas com BCG (pelo menos 5 das 6 doses de indução)

• Os pacientes devem concordar em fornecer tecido de amostras de biópsia de arquivo ou biópsia excisional recém-obtida de uma lesão tumoral

  • NOTA: Os pacientes que não têm espécimes disponíveis de biópsia anterior ou não concordam em fornecer este tecido não são elegíveis; amostras citológicas não serão aceitas; a disponibilidade de tecido deve ser confirmada no momento do registro, mas a amostra real não precisa ser recebida para concluir o registro

• Os pacientes devem ter recebido um curso de tratamento de indução com BCG (4-6 doses semanais), independentemente do intervalo desde o último tratamento; os pacientes podem ter recebido qualquer número de instilações de quimioterapia anteriores

  • NOTA: Os pacientes podem ter recebido interferon intravesical antes
• Todos os pacientes devem ter exames de imagem (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]) documentando trato urinário superior normal e ausência de câncer de bexiga localmente avançado dentro de 60 dias antes do registro no estudo
• Ter um status de desempenho de 0-2 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 /mcL dentro de 14 dias antes do registro
• Plaquetas >= 100.000 / mcL nos 14 dias anteriores ao registro
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L dentro de 14 dias antes do registro
• Creatinina sérica =< 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU medida ou calculada (a depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional) a depuração da creatinina (a taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar da creatinina ou da depuração da creatinina [CrCl] ) >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional dentro de 14 dias antes do registro
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN dentro de 14 dias antes do registro
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X LSN dentro de 14 dias antes do registro
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes dentro de 14 dias antes do registro
• PTT ativado (aPTT) =< 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes dentro de 14 dias antes do registro

• Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção adequada (por exemplo, método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 120 dias após o término da terapia; se uma paciente engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente;

  • NOTA: Uma FOCBP é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, tendo sido submetida a uma ligadura de trompas ou permanecendo celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios
  • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral
  • Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)
• FOCBP deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito antes do registro no estudo

Critério de exclusão:

• Os pacientes que receberam quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia -14 do estudo ou que não se recuperaram (para =< grau 1 ou linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente não são elegíveis

  • Nota: indivíduos com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e se qualificam para o estudo
  • Nota: se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do dia -14, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações de acordo com o critério do PI
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento
• Os pacientes que receberam um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia -14 do estudo ou que não se recuperaram (para =< grau 1 ou linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes não são elegíveis

• Os pacientes com diagnóstico de imunodeficiência (a critério do PI) ou que receberam tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF dentro de 2 semanas antes do registro no estudo são não elegível

  • OBSERVAÇÃO: pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, dose única de dexametasona para náusea) podem ser incluídos no estudo; o uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao MK-3475 não são elegíveis E/OU pacientes que tiveram exposição anterior a compostos de composição química ou biológica semelhante ao MK-3475 não são elegíveis

• Os pacientes que têm documentação de uma doença intercorrente não controlada (conforme anotado em seus registros médicos), incluindo, mas não limitado a qualquer um dos seguintes, não são elegíveis

  • Infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV de doença cardíaca da New York Heart Association)
  • Angina de peito instável
  • Infarto do miocárdio nos últimos 3 meses
  • Arritmias cardíacas instáveis
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Qualquer outra doença ou condição que o investigador do tratamento sinta que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando não são elegíveis
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao BCG não são elegíveis
• Os pacientes que tiveram uma infecção ativa que requer terapia sistêmica dentro de 1 semana antes do dia -14 não são elegíveis, A MENOS QUE estejam assintomáticos e tenham uma cultura negativa no momento da dosagem no dia -14
• Os pacientes que receberam uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do registro no estudo ou que necessitem dessa vacina viva atenuada não são elegíveis; NOTA: A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (aproximadamente de outubro a março); os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist) dentro de 4 semanas antes do registro no estudo ou a qualquer momento durante o estudo
• Pacientes que são conhecidos por serem (ou seja, documentado em prontuários) vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos não são elegíveis
• Pacientes com tuberculose ativa não são elegíveis

• Pacientes com hepatite B ativa conhecida (crônica ou aguda; definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C não são elegíveis

  • OBSERVAÇÃO: pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBc Ab] e ausência de HBsAg) são elegíveis; O ácido desoxirribonucléico (DNA) do VHB deve ser obtido nesses pacientes 14 dias antes do registro no estudo
  • NOTA: os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV
• Pacientes com histórico de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão não são elegíveis
• Pacientes com doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras); terapia de substituição (ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Pacientes com história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores; indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra; indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo; indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não serão excluídos do estudo

• Pacientes com história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa não são elegíveis

  • NOTA: história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• O tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, IFNs, IL-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for menor, antes do registro no estudo não é elegível
• Pacientes que receberam tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-citotóxico antígeno-4 associado a linfócitos T (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint) não são elegíveis

• Pacientes com histórico de malignidade anterior não são elegíveis; OBSERVE as seguintes exceções quando o paciente foi submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência de recorrência dessa doença por 5 anos desde o início dessa terapia

  • Carcinoma basocelular da pele
  • Carcinoma de células escamosas da pele
  • Câncer de colo uterino in situ
• Pacientes com histórico de transplante alogênico de tecido/órgão sólido não são elegíveis