Пембролизумаб и раствор БЦЖ в лечении пациентов с рецидивирующим неинвазивным раком мочевого пузыря

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рецидив немышечно-инвазивной карциномы мочевого пузыря (T1HG, T1HG после повторной трансуретральной резекции [реТУР]) или резистентность к БЦЖ; если пациент получил БЦЖ, они могут быть Ta, Tis или T1)

• Пациенты должны иметь стойкое заболевание высокой степени ИЛИ быть резистентными к БЦЖ, что определяется как:

  • Рецидив в течение 6 месяцев после получения не менее 2 курсов внутрипузырной инъекции БЦЖ (не менее 5 или 6 вводных и не менее 2 или 3 поддерживающих доз) или
  • T1 заболевание высокой степени тяжести при первой оценке после индукционной терапии БЦЖ (не менее 5 из 6 вводных доз)

• Пациенты должны дать согласие на предоставление ткани из образцов архивной биопсии или недавно полученной эксцизионной биопсии опухолевого поражения.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, у которых нет доступных образцов предыдущей биопсии или которые не согласны предоставить эту ткань, не имеют права; цитологические образцы неприемлемы; наличие ткани должно быть подтверждено во время регистрации, но фактический образец не обязательно должен быть получен для завершения регистрации.

• Пациенты должны пройти один курс индукционного лечения БЦЖ (4–6 еженедельных доз), независимо от интервала времени, прошедшего с момента последнего лечения; пациенты могут получить любое количество предшествующих инстилляций химиотерапии

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты могли ранее получать внутрипузырный интерферон.
• Все пациенты должны пройти визуализацию (компьютерную томографию [КТ] или магнитно-резонансную томографию [МРТ]), подтверждающую нормальное состояние верхних мочевых путей и отсутствие местно-распространенного рака мочевого пузыря в течение 60 дней до регистрации в исследовании.
• Иметь статус 0-2 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл в течение 14 дней до регистрации
• Тромбоциты >= 100 000/мкл в течение 14 дней до регистрации
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л в течение 14 дней до регистрации
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный (клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом) клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl] ) >= 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения в течение 14 дней до регистрации
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН в течение 14 дней до регистрации
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN в течение 14 дней до регистрации
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов в течение 14 дней до регистрации.
• Активированное ЧТВ (аЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов в течение 14 дней до регистрации.

• Женщины детородного возраста (FOCBP) и мужчины должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции (например, гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 120 дней после завершения терапии; если пациентка забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу;

  • ПРИМЕЧАНИЕ. FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям.
  • Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
  • Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)
• FOCBP должен иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменное информированное согласие до регистрации в исследовании.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые проходили химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования -14 или которые не восстановились (до =< степени 1 или исходного уровня) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом, не подходят.

  • Примечание: субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и подходят для участия в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию в течение 4 недель до дня -14, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений на усмотрение PI.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Пациенты, которые ранее получали моноклональные антитела в течение 4 недель до дня исследования -14 или которые не восстановились (до =< степени 1 или исходного уровня) от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого, не подходят.

• Пациенты с диагнозом иммунодефицита (по усмотрению ИП) или получавшие лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО препараты) в течение 2 недель до регистрации в исследовании. не имеют права

  • ПРИМЕЧАНИЕ: в исследование могут быть включены пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократная доза дексаметазона от тошноты); допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона)
• Пациенты, у которых в анамнезе были аллергические реакции, связанные с соединениями, подобными MK-3475 по химическому или биологическому составу, не подходят, И/ИЛИ пациенты, которые ранее подвергались воздействию соединений, аналогичных MK-3475 по химическому или биологическому составу, не подходят.

• Пациенты, у которых есть документы о неконтролируемом интеркуррентном заболевании (как указано в их медицинских картах), включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права.

  • Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс сердечной недостаточности III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Нестабильная стенокардия
  • Инфаркт миокарда в течение предшествующих 3 мес.
  • Нестабильные сердечные аритмии
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего исследователя, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные точки исследования.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, не имеют права
• Пациенты, у которых в анамнезе были аллергические реакции, связанные с соединениями, аналогичными БЦЖ по химическому или биологическому составу, не подходят.
• Пациенты, у которых была активная инфекция, требующая системной терапии в течение 1 недели до дня -14, не подходят, ЕСЛИ ТОЛЬКО у них нет симптомов и отрицательный результат посева на момент введения дозы в день -14.
• Пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до регистрации в исследовании или которым, как ожидается, потребуется такая живая аттенуированная вакцина, не имеют права; ПРИМЕЧАНИЕ. Прививку от гриппа следует проводить только в сезон гриппа (приблизительно с октября по март); пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist) в течение 4 недель до регистрации в исследовании или в любое время во время исследования.
• Пациенты, о которых известно (т. задокументированы в медицинских записях) вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительный, не подходят
• Пациенты с активным туберкулезом не имеют права

• Пациенты с известным активным гепатитом В (хроническим или острым; определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатитом С не подходят.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита B [HBc Ab] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие; Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) HBV должна быть получена у этих пациентов за 14 дней до регистрации в исследовании.
  • ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на исследование, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Пациенты с тяжелыми аллергическими, анафилактическими или другими реакциями гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе не подходят.
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующим системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (т. тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения
• Пациенты с документально подтвержденным клинически тяжелым аутоиммунным заболеванием или синдромом, требующим системных стероидов или иммунодепрессантов; субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила; субъекты, которым требуется прерывистое использование бронхолитиков или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования; субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.

• Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или активным неинфекционным пневмонитом не подходят.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны, ИЛ-2) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до регистрации в исследовании не допускается.
• Пациенты, ранее получавшие лечение антителами к PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 или антигену-4, ассоциированному с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) (включая ипилимумаб). или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек) не подходят

• Пациенты, у которых в анамнезе были злокачественные новообразования, не имеют права; ПОЖАЛУЙСТА, ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ на следующие исключения, когда пациент проходил потенциально излечивающую терапию без признаков рецидива заболевания в течение 5 лет с момента начала этой терапии.

  • Базальноклеточный рак кожи
  • Плоскоклеточный рак кожи
  • Рак шейки матки in situ
• Пациенты, у которых в анамнезе была трансплантация аллогенных тканей/солидных органов, не подходят.